claim_id
int64 | doc_id
int64 | ru_claim
string | ru_abstract
string | label
int64 | claim
string | abstract
string |
|---|---|---|---|---|---|---|
1,249 | 7,209,559 |
Пиковая частота переломов приходится на возраст малышей.
|
КОНТЕКСТ
Частота переломов дистального отдела предплечья у детей достигает пика в период пубертатного скачка роста, возможно, потому что физическая активность увеличивается в период временного дефицита кортикальной костной массы из-за повышенной потребности в кальции во время максимального роста скелета. Таким образом, изменения в физической активности или рационе питания могут влиять на риск перелома предплечья.
ЦЕЛЬ
Определить, произошли ли изменения в частоте переломов дистального отдела предплечья у детей за последние годы.
ДИЗАЙН, МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ И ПАЦИЕНТЫ
Исследование на основе популяции среди жителей города Рочестер, штат Миннесота, моложе 35 лет с переломами дистального отдела предплечья в 1969-1971, 1979-1981, 1989-1991 и 1999-2001 годах.
ОСНОВНОЙ ПОКАЗАТЕЛЬ
Оценка частоты переломов дистального отдела предплечья в 4 временных периодах.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Скорректированные по возрасту и полу ежегодные показатели частоты на 100 000 человек увеличились с 263,3 (95% доверительный интервал [ДИ], 231,1-295,4) в 1969-1971 годы до 322,3 (95% ДИ, 285,3-359,4) в 1979-1981 годы и до 399,8 (95% ДИ, 361,0-438,6) в 1989-1991 годы, прежде чем стабилизироваться на уровне 372,9 (95% ДИ, 339,1-406,7) в 1999-2001 годы. Скорректированные по возрасту показатели на 100 000 человек были на 32% выше среди мужских жителей в 1999-2001 годах по сравнению с 1969-1971 годами (409,4 [95% ДИ, 359,9-459,0] против 309,4 [95% ДИ, 259,3-359,5]; P = 0,01) и на 56% выше среди женских жителей за тот же период (334,3 [95% ДИ, 288,6-380,1] против 214,6 [95% ДИ, 174,9-254,4]; P<0,001). Пик частоты и наибольший рост наблюдались в возрасте от 11 до 14 лет у мальчиков и от 8 до 11 лет у девочек.
ВЫВОДЫ
Зафиксировано статистически значимое увеличение частоты переломов дистального отдела предплечья у детей и подростков, однако в настоящее время неясно, вызвано ли это изменением характера физической активности, снижением формирования костной массы из-за недостаточного потребления кальция или совокупностью этих факторов. Однако, учитывая большое количество детских переломов, необходимы исследования для определения причин этого увеличения.
| 0 |
The peak incidence of fractures occurs in toddlers.
|
CONTEXT The incidence of distal forearm fractures in children peaks around the time of the pubertal growth spurt, possibly because physical activity increases at the time of a transient deficit in cortical bone mass due to the increased calcium demand during maximal skeletal growth. Changes in physical activity or diet may therefore influence risk of forearm fracture.
OBJECTIVE To determine whether there has been a change in the incidence of distal forearm fractures in children in recent years.
DESIGN, SETTING, AND PATIENTS Population-based study among Rochester, Minn, residents younger than 35 years with distal forearm fractures in 1969-1971, 1979-1981, 1989-1991, and 1999-2001.
MAIN OUTCOME MEASURE Estimated incidence of distal forearm fractures in 4 time periods.
RESULTS Comparably age- and sex-adjusted annual incidence rates per 100 000 increased from 263.3 (95% confidence interval [CI], 231.1-295.4) in 1969-1971 to 322.3 (95% CI, 285.3-359.4) in 1979-1981 and to 399.8 (95% CI, 361.0-438.6) in 1989-1991 before leveling off at 372.9 (95% CI, 339.1-406.7) in 1999-2001. Age-adjusted incidence rates per 100 000 were 32% greater among male residents in 1999-2001 compared with 1969-1971 (409.4 [95% CI, 359.9-459.0] vs 309.4 [95% CI, 259.3-359.5]; P =.01) and 56% greater among female residents in the same time periods (334.3 [95% CI, 288.6-380.1] vs 214.6 [95% CI, 174.9-254.4]; P<.001). The peak incidence and greatest increase occurred between ages 11 and 14 years in boys and 8 and 11 years in girls.
CONCLUSIONS There has been a statistically significant increase in the incidence of distal forearm fractures in children and adolescents, but whether this is due to changing patterns of physical activity, decreased bone acquisition due to poor calcium intake, or both is unclear at present. Given the large number of childhood fractures, however, studies are needed to define the cause(s) of this increase.
|
1,254 | 16,939,583 |
Пролиферативная способность нервных предшественников отличается у разных видов.
|
Вариации в размере и сложности коры головного мозга, как считается, способствуют различиям в когнитивных способностях между людьми и другими животными. Здесь мы сравниваем продуктивность корковых клеток-предшественников у людей и трех нечеловеческих приматов, используя направленную дифференцировку плюрипотентных стволовых клеток (ПСК) в адгезивных двумерных (2D) и органоидных трехмерных (3D) культурах. Анализ клеточных клонов показал, что корковые клетки-предшественники приматов пролиферируют в течение продолжительного периода времени, в течение которого они генерируют нейроны, рождающиеся на ранних стадиях, в отличие от грызунов, у которых эта фаза расширения в основном завершается до начала нейрогенеза. Степень этого дополнительного расширения корковых клеток-предшественников различается среди приматов, что приводит к различиям в числе нейронов, генерируемых каждой клеткой-предшественником. Мы обнаружили, что этот механизм контроля размера коры регулируется автономно на уровне клетки в культуре, что предполагает, что размер коры головного мозга приматов регулируется, по крайней мере частично, на уровне клонирования клеток-предшественников коры.
| 1 |
The proliferative capacity of neural progenitors differs across species.
|
Variation in cerebral cortex size and complexity is thought to contribute to differences in cognitive ability between humans and other animals. Here we compare cortical progenitor cell output in humans and three nonhuman primates using directed differentiation of pluripotent stem cells (PSCs) in adherent two-dimensional (2D) and organoid three-dimensional (3D) culture systems. Clonal lineage analysis showed that primate cortical progenitors proliferate for a protracted period of time, during which they generate early-born neurons, in contrast to rodents, where this expansion phase largely ceases before neurogenesis begins. The extent of this additional cortical progenitor expansion differs among primates, leading to differences in the number of neurons generated by each progenitor cell. We found that this mechanism for controlling cortical size is regulated cell autonomously in culture, suggesting that primate cerebral cortex size is regulated at least in part at the level of individual cortical progenitor cell clonal output.
|
1,255 | 16,939,583 |
Пролиферативная способность предшественников регулируется клеточно-автономно.
|
Вариации в размере и сложности коры головного мозга, как считается, способствуют различиям в когнитивных способностях между людьми и другими животными. Здесь мы сравниваем продуктивность корковых клеток-предшественников у людей и трех нечеловеческих приматов, используя направленную дифференцировку плюрипотентных стволовых клеток (ПСК) в адгезивных двумерных (2D) и органоидных трехмерных (3D) культурах. Анализ клеточных клонов показал, что корковые клетки-предшественники приматов пролиферируют в течение продолжительного периода времени, в течение которого они генерируют нейроны, рождающиеся на ранних стадиях, в отличие от грызунов, у которых эта фаза расширения в основном завершается до начала нейрогенеза. Степень этого дополнительного расширения корковых клеток-предшественников различается среди приматов, что приводит к различиям в числе нейронов, генерируемых каждой клеткой-предшественником. Мы обнаружили, что этот механизм контроля размера коры регулируется автономно на уровне клетки в культуре, что предполагает, что размер коры головного мозга приматов регулируется, по крайней мере частично, на уровне клонирования клеток-предшественников коры.
| 1 |
The proliferative capacity of progenitors is regulated cell-autonomously.
|
Variation in cerebral cortex size and complexity is thought to contribute to differences in cognitive ability between humans and other animals. Here we compare cortical progenitor cell output in humans and three nonhuman primates using directed differentiation of pluripotent stem cells (PSCs) in adherent two-dimensional (2D) and organoid three-dimensional (3D) culture systems. Clonal lineage analysis showed that primate cortical progenitors proliferate for a protracted period of time, during which they generate early-born neurons, in contrast to rodents, where this expansion phase largely ceases before neurogenesis begins. The extent of this additional cortical progenitor expansion differs among primates, leading to differences in the number of neurons generated by each progenitor cell. We found that this mechanism for controlling cortical size is regulated cell autonomously in culture, suggesting that primate cerebral cortex size is regulated at least in part at the level of individual cortical progenitor cell clonal output.
|
1,258 | 12,040,627 |
Рекрутирование Wdr5 к его целевым локусам зависит от Kat8.
|
Плюрипотентные эмбриональные стволовые клетки (ЭСК) сохраняют способность к самоподдержанию и потенциал к быстрому отклику на сигналы дифференцировки. Обе эти особенности ЭСК регулируются эпигенетически. Здесь мы показываем, что гистонацетилтрансфераза Mof играет важнейшую роль в поддержании самоподдержания и плюрипотентности ЭСК. ЭСК с делецией Mof утрачивают характерную морфологию, окрашивание щелочной фосфатазой (AP) и потенциал к дифференцировке. Также у них отмечается аномальная экспрессия ключевых транскрипционных факторов Nanog, Oct4 и Sox2. Важно, что фенотипы ЭСК без Mof могут быть частично подавлены путем переэкспрессии Nanog, что подтверждает идею о том, что Mof функционирует как вышестоящий регулятор Nanog в ЭСК. Анализ ChIP-секвенирования всего генома и транскриптомные исследования далее показывают, что Mof является неотъемлемым компонентом ключевой транскрипционной сети ЭСК и "подготавливает" гены для различных программ развития. Mof также необходим для привлечения Wdr5 и метилирования H3K4 в ключевых регуляторных локусах, подчеркивая сложность и взаимосвязанность различных регуляторов хроматина в ЭСК.
| 1 |
The recruitment of Wdr5 to its target loci depends on Kat8.
|
Pluripotent embryonic stem cells (ESCs) maintain self-renewal and the potential for rapid response to differentiation cues. Both ESC features are subject to epigenetic regulation. Here we show that the histone acetyltransferase Mof plays an essential role in the maintenance of ESC self-renewal and pluripotency. ESCs with Mof deletion lose characteristic morphology, alkaline phosphatase (AP) staining, and differentiation potential. They also have aberrant expression of the core transcription factors Nanog, Oct4, and Sox2. Importantly, the phenotypes of Mof null ESCs can be partially suppressed by Nanog overexpression, supporting the idea that Mof functions as an upstream regulator of Nanog in ESCs. Genome-wide ChIP-sequencing and transcriptome analyses further demonstrate that Mof is an integral component of the ESC core transcriptional network and that Mof primes genes for diverse developmental programs. Mof is also required for Wdr5 recruitment and H3K4 methylation at key regulatory loci, highlighting the complexity and interconnectivity of various chromatin regulators in ESCs.
|
1,260 | 24,341,590 |
Связь между способностью пациента с раком груди метаболизировать тамоксифен и результатом лечения не зависит от генетического состава пациента.
|
КОНТЕКСТ
Замедляющий рост эффект тамоксифена, который используется для лечения гормонозависимого рака молочной железы, обусловлен его метаболитами, 4-гидрокситамоксифеном и эндоксифеном. Образование активных метаболитов катализируется полиморфным ферментом цитохрома P450 2D6 (CYP2D6).
ЦЕЛЬ
Определить, связаны ли вариации CYP2D6 с клиническими результатами у женщин, получающих адъювантную терапию тамоксифеном.
ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ, УСТАНОВКИ И ПАЦИЕНТЫ
Ретроспективный анализ немецких и американских когорт пациентов, получавших адъювантную терапию тамоксифеном на ранних стадиях рака молочной железы. У 1325 пациентов диагноз был поставлен в период с 1986 по 2005 годы, стадия I-III рака молочной железы, и большинство из них были в постменопаузе (95,4%). Последующее наблюдение проводилось до декабря 2008 года; критерии включения: гормонозависимость опухоли, отсутствие метастазов на момент постановки диагноза, адъювантная терапия тамоксифеном и отсутствие химиотерапии. ДНК из опухолевой ткани или крови была генотипирована на вариации CYP2D6, ассоциированные со сниженной (*10, *41) или отсутствующей (*3, *4, *5) ферментной активностью. Женщины были классифицированы как обладающие хорошим (n=609), гетерозиготным хорошим/посредственным (n=637) или слабым (n=79) метаболизмом CYP2D6.
ОСНОВНЫЕ ИЗМЕРЯЕМЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Время до рецидива, выживаемость без событий, безрецидивная выживаемость и общая выживаемость.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Медиана времени наблюдения составила 6,3 года. Через 9 лет наблюдения частота рецидивов составила 14,9% для пациентов с хорошим метаболизмом, 20,9% для гетерозиготных с хорошим/посредственным метаболизмом и 29,0% для пациентов со слабым метаболизмом, а показатели общей смертности составили 16,7%, 18,0% и 22,8% соответственно. По сравнению с пациентами с хорошим метаболизмом, риск рецидива был значительно выше у гетерозиготных с хорошим/посредственным метаболизмом (скорректированный коэффициент риска [HR] для времени до рецидива, 1,40; 95% доверительный интервал [CI], 1,04-1,90) и у пациентов со слабым метаболизмом (HR для времени до рецидива, 1,90; 95% CI, 1,10-3,28). Пациенты с пониженной активностью CYP2D6 (гетерозиготные с хорошим/посредственным и слабым метаболизмом) по сравнению с пациентами с хорошим метаболизмом имели худшие показатели выживаемости без событий (HR, 1,33; 95% CI, 1,06-1,68) и безрецидивной выживаемости (HR, 1,29; 95% CI, 1,03-1,61), однако значительных различий в общей выживаемости не наблюдалось (HR, 1,15; 95% CI, 0,88-1,51).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Среди женщин с раком молочной железы, получавших лечение тамоксифеном, была выявлена связь между вариациями CYP2D6 и клиническими результатами: наличие двух функциональных аллелей CYP2D6 ассоциировалось с лучшими клиническими результатами, а наличие нефункциональных или с ослабленной функциональностью аллелей – с худшими результатами.
| 0 |
The relationship between a breast cancer patient's capacity to metabolize tamoxifen and treatment outcome is independent of the patient's genetic make-up.
|
CONTEXT The growth inhibitory effect of tamoxifen, which is used for the treatment of hormone receptor-positive breast cancer, is mediated by its metabolites, 4-hydroxytamoxifen and endoxifen. The formation of active metabolites is catalyzed by the polymorphic cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) enzyme.
OBJECTIVE To determine whether CYP2D6 variation is associated with clinical outcomes in women receiving adjuvant tamoxifen.
DESIGN, SETTING, AND PATIENTS Retrospective analysis of German and US cohorts of patients treated with adjuvant tamoxifen for early stage breast cancer. The 1325 patients had diagnoses between 1986 and 2005 of stage I through III breast cancer and were mainly postmenopausal (95.4%). Last follow-up was in December 2008; inclusion criteria were hormone receptor positivity, no metastatic disease at diagnosis, adjuvant tamoxifen therapy, and no chemotherapy. DNA from tumor tissue or blood was genotyped for CYP2D6 variants associated with reduced (*10, *41) or absent (*3, *4, *5) enzyme activity. Women were classified as having an extensive (n=609), heterozygous extensive/intermediate (n=637), or poor (n=79) CYP2D6 metabolism.
MAIN OUTCOME MEASURES Time to recurrence, event-free survival, disease-free survival, and overall survival.
RESULTS Median follow-up was 6.3 years. At 9 years of follow-up, the recurrence rates were 14.9% for extensive metabolizers, 20.9% for heterozygous extensive/intermediate metabolizers, and 29.0% for poor metabolizers, and all-cause mortality rates were 16.7%, 18.0%, and 22.8%, respectively. Compared with extensive metabolizers, there was a significantly increased risk of recurrence for heterozygous extensive/intermediate metabolizers (time to recurrence adjusted hazard ratio [HR], 1.40; 95% confidence interval [CI], 1.04-1.90) and for poor metabolizers (time to recurrence HR, 1.90; 95% CI, 1.10-3.28). Compared with extensive metabolizers, those with decreased CYP2D6 activity (heterozygous extensive/intermediate and poor metabolism) had worse event-free survival (HR, 1.33; 95% CI, 1.06-1.68) and disease-free survival (HR, 1.29; 95% CI, 1.03-1.61), but there was no significant difference in overall survival (HR, 1.15; 95% CI, 0.88-1.51).
CONCLUSION Among women with breast cancer treated with tamoxifen, there was an association between CYP2D6 variation and clinical outcomes, such that the presence of 2 functional CYP2D6 alleles was associated with better clinical outcomes and the presence of nonfunctional or reduced-function alleles with worse outcomes.
|
1,261 | 13,023,410 |
Удаление активными онкогенами реактивных форм кислорода способствует увеличению геномной нестабильности клеток лейкемии.
|
Онкогенная тирозинкиназа BCR/ABL вызывает постоянное повреждение ДНК в клетках лейкоза с Филадельфийской хромосомой (Ph)-положительного типа. Мы обнаружили, что индуцированные BCR/ABL активные формы кислорода (ROS) вызывают хроническое окислительное повреждение ДНК, приводящее к разрывам двух нитей (DSBs) в фазах клеточного цикла S и G(2)/M. Эти повреждения восстанавливаются механизмами гомологичной рекомбинационной репарации (HRR) и негомологичного соединения концов (NHEJ), стимулированными BCR/ABL. Высокая частота мутаций обнаруживается в продуктах HRR в клетках с положительным BCR/ABL, но не в нормальных аналогах. Кроме того, крупные делеции выявляются в продуктах NHEJ исключительно в клетках с BCR/ABL. Мы предполагаем, что следующая последовательность событий может способствовать геномной нестабильности Ph-положительных лейкозов: BCR/ABL --> ROS --> окислительное повреждение ДНК --> DSBs в пролиферирующих клетках --> неточная репарация HRR и NHEJ.
| 0 |
The removal of reactive oxygen species by activated oncogenes contributes to the increased genomic instability of leukaemia cells.
|
The oncogenic BCR/ABL tyrosine kinase induces constitutive DNA damage in Philadelphia chromosome (Ph)-positive leukemia cells. We find that BCR/ABL-induced reactive oxygen species (ROSs) cause chronic oxidative DNA damage resulting in double-strand breaks (DSBs) in S and G(2)/M cell cycle phases. These lesions are repaired by BCR/ABL-stimulated homologous recombination repair (HRR) and nonhomologous end-joining (NHEJ) mechanisms. A high mutation rate is detected in HRR products in BCR/ABL-positive cells, but not in the normal counterparts. In addition, large deletions are found in NHEJ products exclusively in BCR/ABL cells. We propose that the following series of events may contribute to genomic instability of Ph-positive leukemias: BCR/ABL --> ROSs --> oxidative DNA damage --> DSBs in proliferating cells --> unfaithful HRR and NHEJ repair.
|
1,263 | 3,981,729 |
Повторяющийся вариабельный ди-остаток (RVD) в петле эффекторных белков, подобных активаторам транскрипции (TAL), определяет взаимодействие нуклеотидов с аминокислотами в целевом элементе промотора.
|
Эффекторы TAL (активаторы транскрипции, подобные TAL), секретируемые фитопатогенными бактериями, распознают последовательности ДНК хозяина через центральный домен из тандемных повторов. Каждый повтор состоит из 33–35 консервативных аминокислот и направлен на определённую пару оснований с использованием двух гипервариабельных остатков [известных как переменные повторяющиеся диостатки (RVD)] на позициях 12 и 13. Здесь мы представляем кристаллические структуры эффектора TAL с 11,5 повторами как в свободном от ДНК состоянии, так и в связывании с ДНК. Каждый повтор TAL состоит из двух спиралей, соединённых короткой петлёй, содержащей RVD. 11,5 повторов формируют правозакрученную суперспиральную структуру, которая проходит вдоль смысловой цепи ДНК-двойной спирали, при этом RVD контактируют с большой бороздой. 12-й остаток стабилизирует петлю RVD, в то время как 13-й осуществляет специфический контакт с основанием. Понимание механизма распознавания ДНК эффекторами TAL может способствовать рациональному проектированию белков, связывающихся с ДНК, для биотехнологических приложений.
| 1 |
The repeat-variable diresidue (RVD) in the loop of Transcription-Activator Like (TAL) effectors specifies the nucleotides-amino acid contact at the target promoter element.
|
TAL (transcription activator-like) effectors, secreted by phytopathogenic bacteria, recognize host DNA sequences through a central domain of tandem repeats. Each repeat comprises 33 to 35 conserved amino acids and targets a specific base pair by using two hypervariable residues [known as repeat variable diresidues (RVDs)] at positions 12 and 13. Here, we report the crystal structures of an 11.5-repeat TAL effector in both DNA-free and DNA-bound states. Each TAL repeat comprises two helices connected by a short RVD-containing loop. The 11.5 repeats form a right-handed, superhelical structure that tracks along the sense strand of DNA duplex, with RVDs contacting the major groove. The 12th residue stabilizes the RVD loop, whereas the 13th residue makes a base-specific contact. Understanding DNA recognition by TAL effectors may facilitate rational design of DNA-binding proteins with biotechnological applications.
|
1,265 | 37,480,103 |
Риск рака молочной железы у рожавших женщин уменьшается с увеличением массы плаценты при беременности.
|
КОНТЕКСТ
Во время беременности уровень эстрогена, прогестерона и других гормонов в сыворотке крови значительно выше, чем в другие периоды жизни. Гормоны беременности в основном вырабатываются в плаценте, и признаки нарушения функционирования плаценты могут служить косвенными маркерами гормонального воздействия во время беременности. Во время беременности эти маркеры были непоследовательно связаны с последующим риском развития рака молочной железы у матери.
ЦЕЛЬ
Изучить связь между косвенными маркерами гормонального воздействия, такими как вес плаценты и другие характеристики беременности, и риском развития рака молочной железы у матерей.
ДИЗАЙН И ОБСТАНОВКА
Населённое когортное исследование на основе данных из Шведского реестра рождений, Шведского реестра онкологических заболеваний, Шведского реестра причин смерти и Шведского реестра населения и изменений в нём.
УЧАСТНИКИ
Женщины, включённые в Шведский реестр рождений, которые родили одного ребёнка в период с 1982 по 1989 год и у которых была полная информация о дате рождения и сроке беременности. За женщинами наблюдали до момента возникновения рака молочной железы, смерти или окончания периода наблюдения (31 декабря 2001 года). Для оценки связи между гормональным воздействием и риском рака молочной железы использовались регрессионные модели Кокса с пропорциональными рисками.
ОСНОВНОЙ ИЗМЕРЯЕМЫЙ РЕЗУЛЬТАТ
Частота инвазивного рака молочной железы.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Из 314 019 женщин в когорте у 2216 (0,7%) развился рак молочной железы в период наблюдения до 2001 года, причём у 2100 (95%) диагноз был установлен до достижения возраста 50 лет. По сравнению с женщинами, у которых вес плаценты составлял менее 500 г в двух последовательных беременностях, риск развития рака молочной железы был повышен у женщин, у которых вес плаценты составлял от 500 до 699 г во время первой беременности и не менее 700 г во время второй беременности (или наоборот) (скорректированное отношение рисков — 1,82; 95% доверительный интервал [CI], 1,07–3,08), и соответствующий риск был в два раза выше у женщин, у которых вес плаценты превышал 700 г в обеих беременностях (скорректированное отношение рисков — 2,05; 95% CI, 1,15–3,64). Большой вес при рождении (≥4000 г) при двух последовательных родах был связан с повышенным риском рака молочной железы до, но не после, корректировки на вес плаценты и другие ковариаты (скорректированное отношение рисков — 1,10; 95% CI, 0,76–1,59).
ВЫВОДЫ
Вес плаценты положительно связан с риском развития рака молочной железы у матери. Эти результаты дополнительно подтверждают гипотезу о том, что гормоны беременности являются важными модификаторами последующего риска развития рака молочной железы у матери.
| 0 |
The risk of breast cancer among parous women decreases with placental weight of pregnancies.
|
CONTEXT During pregnancy, serum levels of estrogen, progesterone, and other hormones are markedly higher than during other periods of life. Pregnancy hormones primarily are produced in the placenta, and signs of placental impairment may serve as indirect markers of hormone exposures during pregnancy. During pregnancy, these markers have been inconsistently associated with subsequent risk of breast cancer in the mother.
OBJECTIVE To examine associations between indirect markers of hormonal exposures, such as placental weight and other pregnancy characteristics, and maternal risk of developing breast cancer.
DESIGN AND SETTING Population-based cohort study using data from the Swedish Birth Register, the Swedish Cancer Register, the Swedish Cause of Death Register, and the Swedish Register of Population and Population Changes.
PARTICIPANTS Women included in the Sweden Birth Register who delivered singletons between 1982 and 1989, with complete information on date of birth and gestational age. Women were followed up until the occurrence of breast cancer, death, or end of follow-up (December 31, 2001). Cox proportional hazards models were used to estimate associations between hormone exposures and risks of breast cancer.
MAIN OUTCOME MEASURE Incidence of invasive breast cancer.
RESULTS Of 314,019 women in the cohort, 2216 (0.7%) developed breast cancer during the follow-up through 2001, of whom 2100 (95%) were diagnosed before age 50 years. Compared with women who had placentas weighing less than 500 g in 2 consecutive pregnancies, the risk of breast cancer was increased among women whose placentas weighed between 500 and 699 g in their first pregnancy and at least 700 g in their second pregnancy (or vice versa) (adjusted hazard ratio, 1.82; 95% confidence interval [CI], 1.07-3.08), and the corresponding risk was doubled among women whose placentas weighed at least 700 g in both pregnancies (adjusted hazard ratio, 2.05; 95% CI, 1.15-3.64). A high birth weight (> or =4000 g) in 2 successive births was associated with an increased risk of breast cancer before but not after adjusting for placental weight and other covariates (adjusted hazard ratio, 1.10; 95% CI, 0.76-1.59).
CONCLUSIONS Placental weight is positively associated with maternal risk of breast cancer. These results further support the hypothesis that pregnancy hormones are important modifiers of subsequent maternal breast cancer risk.
|
1,268 | 52,072,815 |
Риск возникновения рака увеличивается с уровнем потребления алкоголя.
|
Резюме
Предпосылки
Употребление алкоголя является одним из ведущих факторов риска смерти и инвалидности, но его общее влияние на здоровье остается сложным, учитывая возможные защитные эффекты умеренного потребления алкоголя при некоторых заболеваниях. Используя наш комплексный подход к учету здоровья в рамках исследования глобального бремени болезней, травм и факторов риска за 2016 год, мы получили улучшенные оценки употребления алкоголя, связанных с алкоголем смертей и годов жизни, скорректированных по инвалидности (DALYs) для 195 регионов с 1990 по 2016 год, для обоих полов и 5-летних возрастных групп в возрасте от 15 до 95 лет и старше.
Методы
Используя 694 источника данных об индивидуальном и популяционном уровне потребления алкоголя, а также 592 проспективных и ретроспективных исследования риска употребления алкоголя, мы подготовили оценки о распространенности текущего потребления, воздержания, распределения употребления спиртного среди текущих пьющих в стандартных алкогольных дозах в день (определяемых как 10 г чистого этилового алкоголя), а также смертей и DALYs, связанных с алкоголем. Мы внесли несколько методологических улучшений по сравнению с предыдущими оценками: во-первых, мы скорректировали оценки продаж алкоголя с учетом потребления туристами и незарегистрированного употребления; во-вторых, провели новый метаанализ относительных рисков для 23 проблем со здоровьем, связанных с употреблением алкоголя; и в-третьих, разработали новый метод для количественной оценки уровня употребления алкоголя, минимизирующего общий риск для индивидуального здоровья.
Результаты
В глобальном масштабе потребление алкоголя стало седьмым ведущим фактором риска смертей и DALYs в 2016 году, составляя 2,2% (95% интервал неопределенности [UI] 1,5–3,0) стандартизированной по возрасту смертности среди женщин и 6,8% (5,8–8,0) среди мужчин. Среди населения в возрасте 15–49 лет употребление алкоголя было ведущим фактором риска в глобальном масштабе в 2016 году, с 3,8% (95% UI 3,2–4,3) смертности среди женщин и 12,2% (10,8–13,6) смертности среди мужчин, связанных с употреблением алкоголя. Для возрастной группы 15–49 лет показатель DALYs, связанных с алкоголем, составил 2,3% (95% UI 2,0–2,6) для женщин и 8,9% (7,8–9,9) для мужчин. Тремя ведущими причинами смертей, связанных с употреблением алкоголя, в этой возрастной группе стали туберкулез (1,4% [95% UI 1,0–1,7] от общего числа смертей), дорожно-транспортные травмы (1,2% [0,7–1,9]) и самоубийства (1,1% [0,6–1,5]). Для населения в возрасте 50 лет и старше наибольшая доля смертей, связанных с алкоголем, в 2016 году пришлась на онкологические заболевания, составляя 27,1% (95% UI 21,2–33,3) от общего числа смертей среди женщин и 18,9% (15,3–22,6) среди мужчин. Уровень потребления алкоголя, минимизирующий вред для здоровья, составлял 0 (95% UI 0,0–0,8) стандартных порций в неделю.
Интерпретация
Употребление алкоголя является ведущим фактором риска глобального бремени заболеваний и вызывает значительную потерю здоровья. Мы пришли к выводу, что риск смертности от всех причин, а также от рака в частности, возрастает с увеличением уровня употребления, а уровень употребления алкоголя, минимизирующий вред для здоровья, равен нулю. Эти результаты предполагают необходимость пересмотра политики контроля над алкоголем по всему миру, с акцентом на снижение уровня потребления алкоголя на популяционном уровне.
Финансирование
Фонд Билла и Мелинды Гейтс.
| 1 |
The risk of cancer rises with level of alcohol consumption.
|
Summary Background Alcohol use is a leading risk factor for death and disability, but its overall association with health remains complex given the possible protective effects of moderate alcohol consumption on some conditions. With our comprehensive approach to health accounting within the Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study 2016, we generated improved estimates of alcohol use and alcohol-attributable deaths and disability-adjusted life-years (DALYs) for 195 locations from 1990 to 2016, for both sexes and for 5-year age groups between the ages of 15 years and 95 years and older. Methods Using 694 data sources of individual and population-level alcohol consumption, along with 592 prospective and retrospective studies on the risk of alcohol use, we produced estimates of the prevalence of current drinking, abstention, the distribution of alcohol consumption among current drinkers in standard drinks daily (defined as 10 g of pure ethyl alcohol), and alcohol-attributable deaths and DALYs. We made several methodological improvements compared with previous estimates: first, we adjusted alcohol sales estimates to take into account tourist and unrecorded consumption; second, we did a new meta-analysis of relative risks for 23 health outcomes associated with alcohol use; and third, we developed a new method to quantify the level of alcohol consumption that minimises the overall risk to individual health. Findings Globally, alcohol use was the seventh leading risk factor for both deaths and DALYs in 2016, accounting for 2·2% (95% uncertainty interval [UI] 1·5–3·0) of age-standardised female deaths and 6·8% (5·8–8·0) of age-standardised male deaths. Among the population aged 15–49 years, alcohol use was the leading risk factor globally in 2016, with 3·8% (95% UI 3·2–4·3) of female deaths and 12·2% (10·8–13·6) of male deaths attributable to alcohol use. For the population aged 15–49 years, female attributable DALYs were 2·3% (95% UI 2·0–2·6) and male attributable DALYs were 8·9% (7·8–9·9). The three leading causes of attributable deaths in this age group were tuberculosis (1·4% [95% UI 1·0–1·7] of total deaths), road injuries (1·2% [0·7–1·9]), and self-harm (1·1% [0·6–1·5]). For populations aged 50 years and older, cancers accounted for a large proportion of total alcohol-attributable deaths in 2016, constituting 27·1% (95% UI 21·2–33·3) of total alcohol-attributable female deaths and 18·9% (15·3–22·6) of male deaths. The level of alcohol consumption that minimised harm across health outcomes was zero (95% UI 0·0–0·8) standard drinks per week. Interpretation Alcohol use is a leading risk factor for global disease burden and causes substantial health loss. We found that the risk of all-cause mortality, and of cancers specifically, rises with increasing levels of consumption, and the level of consumption that minimises health loss is zero. These results suggest that alcohol control policies might need to be revised worldwide, refocusing on efforts to lower overall population-level consumption. Funding Bill & Melinda Gates Foundation.
|
1,269 | 13,900,610 |
Риск членовредительства среди женщин-заключённых в десять раз выше, чем у мужчин-заключённых.
|
ПРЕДЫСТОРИЯ
Самоповреждения и суициды являются распространёнными явлениями среди заключённых, однако надёжные данные о полной степени и характеристиках людей, подверженных риску самоповреждения, остаются скудными. Более того, важно понять, насколько часто самоповреждения приводят к суициду и у каких заключённых этот переход наиболее вероятен. Мы провели исследование «случай-контроль» среди всех заключённых Англии и Уэльса, чтобы определить распространённость самоповреждений в этой группе, связанные с этим факторы риска, кластерные эффекты и риск последующего суицида после самоповреждения.
МЕТОДЫ
Записи об инцидентах самоповреждений во всех тюрьмах Англии и Уэльса собирались регулярно с января 2004 года по декабрь 2009 года. Мы провели сравнение исследования «случай-контроль» между заключёнными, которые совершали самоповреждения, и теми, кто этого не делал, в период с января 2006 года по декабрь 2009 года. Мы также использовали байесовский подход для анализа кластеризации лиц, совершавших самоповреждения. Заключённые, которые причинили себе самоповреждения и впоследствии покончили с собой в тюрьме, сравнивались с другими заключёнными, совершившими самоповреждения.
РЕЗУЛЬТАТЫ
С 2004 по 2009 год было зарегистрировано 139 195 инцидентов самоповреждений у 26 510 заключённых; ежегодно 5-6% мужчин-заключённых и 20-24% женщин-заключённых наносили себе самоповреждения. Уровень самоповреждений среди женщин-заключённых был более чем в десять раз выше, чем среди мужчин-заключённых. Повторные самоповреждения были обычной практикой, особенно среди женщин и девочек-подростков, из которых у группы из 102 заключённых было зафиксировано 17 307 эпизодов. У обоих полов самоповреждения были связаны с более молодым возрастом, белой этнической принадлежностью, типом тюрьмы, пожизненным приговором или отсутствием приговора; у женщин-заключённых также имелось влияние совершения насильственного преступления против другого человека. Было отмечено значительное наличие кластеров по времени и местоположению заключённых, совершавших самоповреждения (скорректированная внутриклассовая корреляция 0,15; 95% ДИ 0,11-0,18). У 109 человек, совершивших самоповреждения, впоследствии произошли суициды в тюрьме; риск этого был выше, чем в общей тюремной популяции, а более половины смертей произошли в течение месяца после самоповреждения. Факторами риска суицида после самоповреждений у мужчин-заключённых были пожилой возраст и предыдущие эпизоды самоповреждений высокой или средней тяжести; у женщин-заключённых в качестве фактора риска отмечались повторяющиеся (более пяти) эпизоды самоповреждений в течение года.
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ
Бремя самоповреждений среди заключённых значительно, особенно среди женщин. Самоповреждения в тюрьме связаны с последующими суицидами в этой среде. Предотвращение и лечение самоповреждений является важным элементом предотвращения суицидов в тюрьмах.
ФИНАНСИРОВАНИЕ
Wellcome Trust, Национальный институт исследований в области здравоохранения, Национальная служба управления пенитенциарными учреждениями и Министерство здравоохранения.
| 1 |
The risk of female prisoners harming themselves is ten times that of male prisoners.
|
BACKGROUND Self-harm and suicide are common in prisoners, yet robust information on the full extent and characteristics of people at risk of self-harm is scant. Furthermore, understanding how frequently self-harm is followed by suicide, and in which prisoners this progression is most likely to happen, is important. We did a case-control study of all prisoners in England and Wales to ascertain the prevalence of self-harm in this population, associated risk factors, clustering effects, and risk of subsequent suicide after self-harm.
METHODS Records of self-harm incidents in all prisons in England and Wales were gathered routinely between January, 2004, and December, 2009. We did a case-control comparison of prisoners who self-harmed and those who did not between January, 2006, and December, 2009. We also used a Bayesian approach to look at clustering of people who self-harmed. Prisoners who self-harmed and subsequently died by suicide in prison were compared with other inmates who self-harmed.
FINDINGS 139,195 self-harm incidents were recorded in 26,510 individual prisoners between 2004 and 2009; 5-6% of male prisoners and 20-24% of female inmates self-harmed every year. Self-harm rates were more than ten times higher in female prisoners than in male inmates. Repetition of self-harm was common, particularly in women and teenage girls, in whom a subgroup of 102 prisoners accounted for 17,307 episodes. In both sexes, self-harm was associated with younger age, white ethnic origin, prison type, and a life sentence or being unsentenced; in female inmates, committing a violent offence against an individual was also a factor. Substantial evidence was noted of clustering in time and location of prisoners who self-harmed (adjusted intra-class correlation 0·15, 95% CI 0·11-0·18). 109 subsequent suicides in prison were reported in individuals who self-harmed; the risk was higher in those who self-harmed than in the general prison population, and more than half the deaths occurred within a month of self-harm. Risk factors for suicide after self-harm in male prisoners were older age and a previous self-harm incident of high or moderate lethality; in female inmates, a history of more than five self-harm incidents within a year was associated with subsequent suicide.
INTERPRETATION The burden of self-harm in prisoners is substantial, particularly in women. Self-harm in prison is associated with subsequent suicide in this setting. Prevention and treatment of self-harm in prisoners is an essential component of suicide prevention in prisons.
FUNDING Wellcome Trust, National Institute for Health Research, National Offender Management Service, and Department of Health.
|
1,276 | 3,475,317 |
Ткань, окружающая гранулему в иммунной клетке, вызывает противовоспалительный иммунный ответ.
|
Гранулемы являются патологической отличительной чертой туберкулеза (ТБ). Однако их функция и механизмы формирования остаются плохо изученными. Чтобы понять роль гранулем при ТБ, мы провели безоценочный анализ протеомов гранулем у пациентов с туберкулезом. С использованием лазерной микродиссекции, масс-спектрометрии и конфокальной микроскопии мы составили детальные молекулярные карты человеческих гранулем. Мы обнаружили, что центры гранулем обладают провоспалительной средой, которая характеризуется присутствием антимикробных пептидов, реактивных форм кислорода и провоспалительных эйкозаноидов. Напротив, ткань, окружающая казеозный некроз, имеет сравнительно противовоспалительный характер. Эти выводы согласуются с данными, полученными у шести пациентов и у кроликов. Хотя баланс между системными провоспалительными и противовоспалительными сигналами является ключевым для исхода заболевания ТБ, здесь мы обнаружили, что эти сигналы физически разделены внутри каждой гранулемы. На основании протеиновых и липидных снимков человеческих и кроличьих поражений, проанализированных здесь, мы выдвигаем гипотезу, что патологический ответ на ТБ определяется точной анатомической локализацией этих воспалительных путей в процессе развития гранулем.
| 1 |
The tissue surrounding the granuloma in an immune cell induces an anti-inflammatory immune response.
|
Granulomas are the pathological hallmark of tuberculosis (TB). However, their function and mechanisms of formation remain poorly understood. To understand the role of granulomas in TB, we analyzed the proteomes of granulomas from subjects with tuberculosis in an unbiased manner. Using laser-capture microdissection, mass spectrometry and confocal microscopy, we generated detailed molecular maps of human granulomas. We found that the centers of granulomas have a pro-inflammatory environment that is characterized by the presence of antimicrobial peptides, reactive oxygen species and pro-inflammatory eicosanoids. Conversely, the tissue surrounding the caseum has a comparatively anti-inflammatory signature. These findings are consistent across a set of six human subjects and in rabbits. Although the balance between systemic pro- and anti-inflammatory signals is crucial to TB disease outcome, here we find that these signals are physically segregated within each granuloma. From the protein and lipid snapshots of human and rabbit lesions analyzed here, we hypothesize that the pathologic response to TB is shaped by the precise anatomical localization of these inflammatory pathways during the development of the granuloma.
|
1,284 | 3,578,380 |
Терапевтические средства, получившие ускоренное одобрение, сталкиваются с меньшей частотой постмаркетинговых событий, связанных с безопасностью.
|
Важность
События, связанные с безопасностью новых фармацевтических препаратов и биологических препаратов на пострыночном этапе, происходят, когда выявляются новые риски для безопасности после первоначального одобрения этих терапевтических средств. Эти события могут изменять способы использования новых терапевтических средств в клинической практике и влиять на принятие решений пациентами и врачами.
Цели
Охарактеризовать частоту пострыночных событий, связанных с безопасностью, среди новых терапевтических средств, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), и исследовать, связаны ли какие-либо характеристики новых терапевтических средств на момент их одобрения FDA с повышенным риском.
Дизайн и место проведения
Когортное исследование всех новых терапевтических средств, одобренных FDA в период с 1 января 2001 года по 31 декабря 2010 года, с наблюдением до 28 февраля 2017 года.
Воздействия
Характеристики новых терапевтических средств на момент их одобрения FDA, включая класс препарата, терапевтическую область, приоритетное рассмотрение, ускоренное одобрение, статус орфанного препарата, одобрение около регуляторного дедлайна и время регуляторного рассмотрения.
Основные результаты и показатели
Комплексный показатель, состоящий из (1) изъятий с рынка по соображениям безопасности, (2) внесения FDA дополнительных предупреждений в черной рамке в пострыночный период и (3) выпусков FDA сообщений о безопасности.
Результаты
С 2001 по 2010 годы FDA одобрило 222 новых терапевтических средства (183 фармацевтических средства и 39 биологических препаратов). В течение медианного периода наблюдения в 11,7 лет (межквартильный размах [IQR], 8,7-13,8 лет) произошло 123 новых пострыночных события, связанных с безопасностью (3 изъятия, 61 предупреждение в черной рамке и 59 сообщений о безопасности), что затронуло 71 (32,0%) из новых терапевтических средств. Медианное время от одобрения до первого пострыночного события составило 4,2 года (IQR, 2,5-6,0 года), а доля новых терапевтических средств, на которые повлияли пострыночные события через 10 лет, составила 30,8% (95% ДИ, 25,1%-37,5%). В многовариантном анализе пострыночные события статистически значимо чаще встречались среди биологических препаратов (отношение частоты [IRR] = 1,93; 95% ДИ, 1,06-3,52; P = ,03), терапевтических средств для лечения психических заболеваний (IRR = 3,78; 95% ДИ, 1,77-8,06; P < ,001), тех, кто получил ускоренное одобрение (IRR = 2,20; 95% ДИ, 1,15-4,21; P = ,02), и тех, кто был одобрен около регуляторного дедлайна (IRR = 1,90; 95% ДИ, 1,19-3,05; P = ,008); события статистически значимо реже наблюдались среди тех, кто прошел регуляторное рассмотрение менее чем за 200 дней (IRR = 0,46; 95% ДИ, 0,24-0,87; P = ,02).
Выводы и значение
Среди 222 новых терапевтических средств, одобренных FDA с 2001 по 2010 годы, 32% подверглись воздействию пострыночных событий, связанных с безопасностью. Биологические препараты, терапевтические средства для лечения психических заболеваний, ускоренное одобрение и одобрение около регуляторного дедлайна были статистически значимо связаны с более высокой частотой событий, что подчеркивает необходимость в непрерывном мониторинге безопасности новых терапевтических средств на протяжении всего их жизненного цикла.
| 0 |
Therapeutics receiving accelerated approval encounter a lower frequency of post-marketing safety events
|
Importance Postmarket safety events of novel pharmaceuticals and biologics occur when new safety risks are identified after initial regulatory approval of these therapeutics. These safety events can change how novel therapeutics are used in clinical practice and inform patient and clinician decision making. Objectives To characterize the frequency of postmarket safety events among novel therapeutics approved by the US Food and Drug Administration (FDA), and to examine whether any novel therapeutic characteristics known at the time of FDA approval were associated with increased risk. Design and Setting Cohort study of all novel therapeutics approved by the FDA between January 1, 2001, and December 31, 2010, followed up through February 28, 2017. Exposures Novel therapeutic characteristics known at the time of FDA approval, including drug class, therapeutic area, priority review, accelerated approval, orphan status, near–regulatory deadline approval, and regulatory review time. Main Outcomes and Measures A composite of (1) withdrawals due to safety concerns, (2) FDA issuance of incremental boxed warnings added in the postmarket period, and (3) FDA issuance of safety communications. Results From 2001 through 2010, the FDA approved 222 novel therapeutics (183 pharmaceuticals and 39 biologics). There were 123 new postmarket safety events (3 withdrawals, 61 boxed warnings, and 59 safety communications) during a median follow-up period of 11.7 years (interquartile range [IQR], 8.7-13.8 years), affecting 71 (32.0%) of the novel therapeutics. The median time from approval to first postmarket safety event was 4.2 years (IQR, 2.5-6.0 years), and the proportion of novel therapeutics affected by a postmarket safety event at 10 years was 30.8% (95% CI, 25.1%-37.5%). In multivariable analysis, postmarket safety events were statistically significantly more frequent among biologics (incidence rate ratio [IRR] = 1.93; 95% CI, 1.06-3.52; P = .03), therapeutics indicated for the treatment of psychiatric disease (IRR = 3.78; 95% CI, 1.77-8.06; P < .001), those receiving accelerated approval (IRR = 2.20; 95% CI, 1.15-4.21; P = .02), and those with near–regulatory deadline approval (IRR = 1.90; 95% CI, 1.19-3.05; P = .008); events were statistically significantly less frequent among those with regulatory review times less than 200 days (IRR = 0.46; 95% CI, 0.24-0.87; P = .02). Conclusions and Relevance Among 222 novel therapeutics approved by the FDA from 2001 through 2010, 32% were affected by a postmarket safety event. Biologics, psychiatric therapeutics, and accelerated and near–regulatory deadline approval were statistically significantly associated with higher rates of events, highlighting the need for continuous monitoring of the safety of novel therapeutics throughout their life cycle.
|
1,288 | 4,687,948 |
Существует положительная корреляция между переломами бедра и использованием статинов.
|
КОНТЕКСТ Недавние исследования на животных показали, что препараты для снижения уровня липидов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А (ГМГ-КоА), также известные как статины, существенно увеличивают образование костной ткани. Однако неизвестно, приводит ли использование статинов у людей к клинически значимому увеличению образования костной ткани или снижению риска остеопорозных переломов.
ЦЕЛЬ Определить, связано ли использование статинов со снижением риска перелома бедра.
ДИЗАЙН Исследование «случай-контроль».
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ И ПАЦИЕНТЫ Исследование включило 6110 жителей Нью-Джерси в возрасте 65 лет и старше, застрахованных по программам Medicare и либо Medicaid, либо Pharmacy Assistance for the Aged and Disabled. Пациенты из группы случая (n=1222) перенесли хирургическое восстановление перелома бедра в 1994 году. Контрольная группа пациентов (n=4888) была выбрана в пропорции 4:1 с учетом частотного соответствия по возрасту и полу.
ОСНОВНОЙ ИЗМЕРЯЕМЫЙ ПОКАЗАТЕЛЬ Скорректированное отношение шансов (OR) перелома бедра в зависимости от использования статинов за 180 дней и 3 года до контрольной даты (даты самой ранней госпитализации для операции) с учетом демографических и клинических характеристик, а также использования медицинских услуг.
РЕЗУЛЬТАТЫ Использование статинов в течение 180 дней до (скорректированное OR, 0,50; 95% доверительный интервал [CI], 0,33-0,76) или 3 лет до контрольной даты (скорректированное OR, 0,57; 95% CI, 0,40-0,82) было связано со значительным снижением риска перелома бедра, даже с учетом таких переменных, как раса, статус страхования, использование психоактивных препаратов, эстрогенов и тиазидов, ишемическая болезнь сердца, рак и сахарный диабет. Зависимости между использованием нестатиновых препаратов для снижения уровня липидов и риском перелома бедра обнаружено не было. Четкие взаимосвязи были выявлены между степенью снижения риска перелома бедра и интенсивностью использования статинов; такой зависимости с нестатиновыми липидоснижающими препаратами не выявлено. После учета интенсивности использования статинов за последние 3 года текущее использование (на контрольную дату) было связано с 71% снижением риска (скорректированное OR, 0,29; 95% CI, 0,10-0,81). Взаимосвязь между использованием статинов и риском перелома бедра сохранялась даже при учете переменных, таких как количество принимаемых препаратов, индекс коморбидности Чарлсона, госпитализация или пребывание в доме престарелых за последние 180 дней, а также после исключения пациентов, которые находились в доме престарелых до своей контрольной даты или умерли в течение года после нее. Использование нестатиновых препаратов для снижения уровня липидов не было связано со снижением риска перелома бедра ни в одной из альтернативных моделей или анализов.
ВЫВОДЫ Эти данные подтверждают связь между использованием статинов пожилыми пациентами и снижением риска перелома бедра. Для исключения возможности неконтролируемых факторов необходимы контролируемые исследования. JAMA. 2000;283:3211-3216.
| 0 |
There is a positive correlation between hip fractures and statin use.
|
CONTEXT Recent animal studies have found that 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) lipid-lowering drugs (statins) substantially increase bone formation, but whether statin use in humans results in clinically meaningful bone formation or a reduction in the risk of osteoporotic fractures is not known.
OBJECTIVE To determine whether the use of statins is associated with reduced hip fracture risk.
DESIGN Case-control study.
SETTING AND PATIENTS A total of 6110 New Jersey residents aged 65 years or older and enrolled in Medicare and either Medicaid or the Pharmacy Assistance for the Aged and Disabled program. Case patients (n=1222) underwent surgical repair of a hip fracture in 1994. Control patients (n=4888) were identified at a ratio of 4:1 and frequency-matched to case patients for age and sex.
MAIN OUTCOME MEASURE Adjusted odds ratio (OR) of hip fracture by statin use in the 180 days and 3 years prior to the index date (the earliest date of admission for surgery), adjusted for demographic and clinical characteristics and health care utilization.
RESULTS Use of statins in either the prior 180 days (adjusted OR, 0.50; 95% confidence interval [CI], 0.33-0.76) or prior 3 years (adjusted OR, 0.57; 95% CI, 0.40-0.82) was associated with a significant reduction in the risk of hip fracture, even after controlling for variables such as race, insurance status, psychoactive medications, estrogen and thiazide use, ischemic heart disease, cancer, and diabetes mellitus. No significant relationship was observed between use of nonstatin lipid-lowering agents and hip fracture risk. Clear relationships were observed between the degree of reduction in hip fracture risk and the extent of statin use; there was no evidence of such relationships with nonstatin lipid-lowering agents. After adjusting for extent of statin use in the prior 3 years, current use (on the index date) was associated with a 71% reduction in risk (adjusted OR, 0.29; 95% CI, 0.10-0.81). The relationship between statin use and hip fracture risk persisted after controlling for variables such as the number of medications, the Charlson comorbidity index score, and hospitalization or nursing home stay in the last 180 days, as well as after excluding patients who were in a nursing home prior to their index date or who died in the year after their index date. Use of nonstatin lipid-lowering agents was not observed to be associated with reduction in hip fracture risk in any of these alternative models or analyses.
CONCLUSIONS These findings support an association between statin use by elderly patients and reduction in the risk of hip fracture. Controlled trials are needed to exclude the possibility of unmeasured confounders. JAMA. 2000;283:3211-3216
|
1,289 | 21,239,672 |
Существует связь между использованием эритромицина и гипертрофическим пилоростенозом.
|
ЦЕЛЬ
Оценить связь между использованием макролидных антибиотиков у матерей и младенцев с момента начала беременности до 120 дней после рождения и гипертрофическим пилоростенозом у младенцев (IHPS).
ДИЗАЙН
Национальное когортное исследование на основе регистров.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Дания, 1996-2011 гг.
УЧАСТНИКИ
999 378 живорождённых одиночных плодов и данные индивидуального уровня, связанные с назначениями макролидов (использование матерью во время беременности: n=30 091; использование матерью после рождения: n=21 557; использование у младенцев: n=6 591), хирургическое вмешательство по поводу IHPS и возможные факторы смешения.
ОСНОВНЫЕ КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ
Хирургическое вмешательство по поводу IHPS в трёх категориях использования макролидов: у матерей во время беременности, у матерей после рождения и у младенцев после рождения.
РЕЗУЛЬТАТЫ
880 младенцев развили IHPS (0,9 случая на 1000 рождений). По сравнению с младенцами, не получавшими макролиды, скорректированное отношение частоты для IHPS у младенцев, получавших макролиды в течение 0-13 дней после рождения, составило 29,8 (95% доверительный интервал 16,4 до 54,1), а в течение 14-120 дней — 3,24 (1,20 до 8,74); соответствующие абсолютные разницы рисков составили 24,4 (95% доверительный интервал 13,0 до 44,1) и 0,65 (0,06 до 2,21) случаев на 1000 младенцев с воздействием макролидов. Отношение частоты для использования макролидов матерью в течение 0-13 дней после рождения составило 3,49 (1,92 до 6,34), а в течение 14-120 дней — 0,70 (0,26 до 1,90); соответствующие абсолютные разницы рисков составили 2,15 (0,82 до 4,64) и -0,11 (-0,26 до 0,31). Отношение частоты для использования макролидов матерью во время беременности составило 1,02 (0,65 до 1,59) для 0-27 недель и 1,77 (0,95 до 3,31) для 28 недели до рождения; соответствующие абсолютные разницы рисков составили 0,01 (-0,31 до 0,50) и 0,67 (-0,06 до 2,02).
ВЫВОДЫ
Лечение младенцев макролидными антибиотиками было сильно связано с IHPS и, следовательно, должно назначаться только в том случае, если потенциальная польза лечения превысит риск. Использование макролидов матерью в первые две недели после рождения также было связано с повышенным риском IHPS. Возможная связь была также выявлена при использовании макролидов на поздних сроках беременности.
| 1 |
There is a relation between Erythromycin use and hypertrophic pyloric stenosis.
|
OBJECTIVE To assess the association between use of macrolide antibiotics in mothers and infants from pregnancy onset until 120 days after birth and infantile hypertrophic pyloric stenosis (IHPS).
DESIGN Nationwide register based cohort study.
SETTING Denmark, 1996-2011.
PARTICIPANTS 999,378 liveborn singletons and linked individual level information on macrolide prescriptions (maternal use during pregnancy, n=30,091; maternal use after birth, n=21,557; use in infants, n=6591), surgery for IHPS, and potential confounders.
MAIN OUTCOME MEASURES Surgery for IHPS by three categories of macrolide use: in mothers during pregnancy, in mothers after birth, and in infants after birth.
RESULTS 880 infants developed IHPS (0.9 cases per 1000 births). Compared with infants with no use of macrolides, the adjusted rate ratio for IHPS in infants with use of macrolides during days 0 to 13 after birth was 29.8 (95% confidence interval 16.4 to 54.1) and during days 14 to 120 was 3.24 (1.20 to 8.74); the corresponding absolute risk differences were 24.4 (95% confidence interval 13.0 to 44.1) and 0.65 (0.06 to 2.21) cases per 1000 infants exposed to macrolides, respectively. The rate ratio for maternal use of macrolides for days 0 to 13 after birth was 3.49 (1.92 to 6.34) and for days 14 to 120 was 0.70 (0.26 to 1.90); the corresponding absolute risk differences were 2.15 (0.82 to 4.64) and -0.11 (-0.26 to 0.31). The rate ratios for maternal use of macrolides during pregnancy were 1.02 (0.65 to 1.59) for weeks 0 to 27 and 1.77 (0.95 to 3.31) for weeks 28 to birth; the corresponding absolute risk differences were 0.01 (-0.31 to 0.50) and 0.67 (-0.06 to 2.02).
CONCLUSIONS Treatment of young infants with macrolide antibiotics was strongly associated with IHPS and should therefore only be administered if potential treatment benefits outweigh the risk. Maternal use of macrolides during the first two weeks after birth was also associated with an increased risk of IHPS. A possible association was also found with use during late pregnancy.
|
1,293 | 43,329,366 |
Нет повышенного риска развития гипоспадии при применении кломифена.
|
Кломифен широко используется для стимуляции овуляции. Он структурно связан с диэтилстильбэстролом, который был связан с развитием прозрачноклеточной аденокарциномы влагалища и шейки матки у женщин, подвергшихся воздействию in utero. Побочные эффекты менее выражены у сыновей, хотя были сообщены связи с раком яичек и урогенитальными аномалиями, такими как эпидидимальные кисты. Недавнее исследование также выявило повышенный риск гипоспадии у сыновей женщин, подвергшихся воздействию диэтилстильбэстрола in utero. Кломифен имеет период полураспада около пяти дней, но его метаболиты были обнаружены в образцах крови на 22-й день менструального цикла и в кале до шести недель после приема. Наблюдается увеличение случаев гипоспадии. Мало что известно о риске гипоспадии у мальчиков, рожденных от женщин, использовавших кломифен для индукции овуляции.
### Методы и результаты
Наше исследование типа «случай-контроль» было проведено в датских округах Северная Ютландия, Орхус, Виборг и …
| 0 |
There is no increased risk of hypospadias with clomiphene.
|
Clomifene is widely used for inducing ovulation.1 It is structurally related to diethylstilbestrol, which has been linked to vaginal and cervical clear cell adenocarcinoma in women exposed in utero. The adverse effect is less severe in sons, although links to testicular cancer and urogenital anomalies, such as epididymal cysts, have been reported.2 3 A recent study also found an increased risk of hypospadias in the sons of women exposed to diethylstilbestrol in utero.4 Clomifene has a half life of about five days, but its metabolites have been found in blood samples on day 22 of the menstrual cycle and in faeces up to six weeks after administration.5 The occurrence of hypospadias may be increasing. Little is known about the risk of hypospadias in boys born to women who have used clomifene to induce ovulation. ### Methods and results Our case-control study was done in the Danish counties of North Jutland, Aarhus, Viborg, and …
|
1,294 | 2,078,658 |
Неизвестно о взаимодействии фактора Pioneer OCT3/4 с основными факторами ремоделирования хроматина.
|
Oct4 является известным фактором транскрипции, играющим фундаментальную роль в самоподдержании стволовых клеток, плюрипотентности и перепрограммировании соматических клеток. Однако имеется ограниченная информация о белковых комплексах, связанных с Oct4, и их внутренних взаимодействиях, определяющих критическую регуляторную активность Oct4. В данном исследовании мы применили улучшенный подход аффинной очистки в сочетании с масс-спектрометрией для выделения белковых комплексов Oct4 в эмбриональных стволовых клетках мыши (mESCs) и обнаружили множество новых партнеров Oct4, важных для самоподдержания и плюрипотентности mESCs. Примечательно, что мы обнаружили связь Oct4 с несколькими комплексами, модифицирующими хроматин, которые имеют как ранее подтвержденную, так и вновь доказанную функциональную значимость в поддержании стволовых клеток и перепрограммировании соматических клеток. Наше исследование создает прочную биохимическую основу для генетической и эпигенетической регуляции плюрипотентности стволовых клеток и предоставляет основу для изучения альтернативных стратегий перепрограммирования, основанных на различных факторах.
| 0 |
There is no known interaction between Pioneer factor OCT3/4 and major chromatin remodeling factors.
|
Oct4 is a well-known transcription factor that plays fundamental roles in stem cell self-renewal, pluripotency, and somatic cell reprogramming. However, limited information is available on Oct4-associated protein complexes and their intrinsic protein-protein interactions that dictate Oct4's critical regulatory activities. Here we employed an improved affinity purification approach combined with mass spectrometry to purify Oct4 protein complexes in mouse embryonic stem cells (mESCs), and discovered many novel Oct4 partners important for self-renewal and pluripotency of mESCs. Notably, we found that Oct4 is associated with multiple chromatin-modifying complexes with documented as well as newly proved functional significance in stem cell maintenance and somatic cell reprogramming. Our study establishes a solid biochemical basis for genetic and epigenetic regulation of stem cell pluripotency and provides a framework for exploring alternative factor-based reprogramming strategies.
|
1,294 | 30,507,607 |
Нет известных взаимодействий между фактором Pioneer OCT3/4 и основными факторами ремоделирования хроматина.
|
Факторы транскрипции, такие как Oct4, играют ключевую роль в установлении и поддержании плюрипотентного состояния клеток. Несмотря на то что были описаны геномные локализации нескольких факторов транскрипции, участвующих в плюрипотентности, спектр их партнеров по взаимодействию остается малоизученным. В данном исследовании мы используем усовершенствованный аффинный протокол для очистки белков, взаимодействующих с Oct4, из эмбриональных стволовых клеток (ESC) мыши. Последующая очистка партнеров Oct4, таких как Sall4, Tcfcp2l1, Dax1 и Esrrb, привела к установлению состава Oct4-интерактома, включающего 166 белков, среди которых находятся факторы транскрипции и комплексы, модифицирующие хроматин, играющие задокументированные роли в самообновлении, а также многие факторы, ранее не ассоциировавшиеся с сетью ESC. Мы обнаружили, что Esrrb ассоциируется с базальной транскрипционной машинерией, а также выявили взаимодействия между факторами транскрипции и компонентами сигнальных путей TGF-бета, Notch и Wnt. Острая деплевция Oct4 снижала связывание Tcfcp2l1, Dax1 и Esrrb с несколькими целевыми генами. В заключение, наш протокол очистки позволил нам детально описать цепь механизмов, контролирующих идентичность плюрипотентных клеток.
| 0 |
There is no known interaction between Pioneer factor OCT3/4 and major chromatin remodeling factors.
|
Transcription factors, such as Oct4, are critical for establishing and maintaining pluripotent cell identity. Whereas the genomic locations of several pluripotency transcription factors have been reported, the spectrum of their interaction partners is underexplored. Here, we use an improved affinity protocol to purify Oct4-interacting proteins from mouse embryonic stem cells (ESCs). Subsequent purification of Oct4 partners Sall4, Tcfcp2l1, Dax1, and Esrrb resulted in an Oct4 interactome of 166 proteins, including transcription factors and chromatin-modifying complexes with documented roles in self-renewal, but also many factors not previously associated with the ESC network. We find that Esrrb associated with the basal transcription machinery and also detect interactions between transcription factors and components of the TGF-beta, Notch, and Wnt signaling pathways. Acute depletion of Oct4 reduced binding of Tcfcp2l1, Dax1, and Esrrb to several target genes. In conclusion, our purification protocol allowed us to bring greater definition to the circuitry controlling pluripotent cell identity.
|
1,295 | 21,239,672 |
Нет связи между использованием эритромицина и гипертрофическим пилорическим стенозом.
|
ЦЕЛЬ
Оценить связь между использованием макролидных антибиотиков у матерей и младенцев с момента начала беременности до 120 дней после рождения и гипертрофическим пилоростенозом у младенцев (IHPS).
ДИЗАЙН
Национальное когортное исследование на основе регистров.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Дания, 1996-2011 гг.
УЧАСТНИКИ
999 378 живорождённых одиночных плодов и данные индивидуального уровня, связанные с назначениями макролидов (использование матерью во время беременности: n=30 091; использование матерью после рождения: n=21 557; использование у младенцев: n=6 591), хирургическое вмешательство по поводу IHPS и возможные факторы смешения.
ОСНОВНЫЕ КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ
Хирургическое вмешательство по поводу IHPS в трёх категориях использования макролидов: у матерей во время беременности, у матерей после рождения и у младенцев после рождения.
РЕЗУЛЬТАТЫ
880 младенцев развили IHPS (0,9 случая на 1000 рождений). По сравнению с младенцами, не получавшими макролиды, скорректированное отношение частоты для IHPS у младенцев, получавших макролиды в течение 0-13 дней после рождения, составило 29,8 (95% доверительный интервал 16,4 до 54,1), а в течение 14-120 дней — 3,24 (1,20 до 8,74); соответствующие абсолютные разницы рисков составили 24,4 (95% доверительный интервал 13,0 до 44,1) и 0,65 (0,06 до 2,21) случаев на 1000 младенцев с воздействием макролидов. Отношение частоты для использования макролидов матерью в течение 0-13 дней после рождения составило 3,49 (1,92 до 6,34), а в течение 14-120 дней — 0,70 (0,26 до 1,90); соответствующие абсолютные разницы рисков составили 2,15 (0,82 до 4,64) и -0,11 (-0,26 до 0,31). Отношение частоты для использования макролидов матерью во время беременности составило 1,02 (0,65 до 1,59) для 0-27 недель и 1,77 (0,95 до 3,31) для 28 недели до рождения; соответствующие абсолютные разницы рисков составили 0,01 (-0,31 до 0,50) и 0,67 (-0,06 до 2,02).
ВЫВОДЫ
Лечение младенцев макролидными антибиотиками было сильно связано с IHPS и, следовательно, должно назначаться только в том случае, если потенциальная польза лечения превысит риск. Использование макролидов матерью в первые две недели после рождения также было связано с повышенным риском IHPS. Возможная связь была также выявлена при использовании макролидов на поздних сроках беременности.
| 0 |
There is no relation between Erythromycin use and hypertrophic pyloric stenosis.
|
OBJECTIVE To assess the association between use of macrolide antibiotics in mothers and infants from pregnancy onset until 120 days after birth and infantile hypertrophic pyloric stenosis (IHPS).
DESIGN Nationwide register based cohort study.
SETTING Denmark, 1996-2011.
PARTICIPANTS 999,378 liveborn singletons and linked individual level information on macrolide prescriptions (maternal use during pregnancy, n=30,091; maternal use after birth, n=21,557; use in infants, n=6591), surgery for IHPS, and potential confounders.
MAIN OUTCOME MEASURES Surgery for IHPS by three categories of macrolide use: in mothers during pregnancy, in mothers after birth, and in infants after birth.
RESULTS 880 infants developed IHPS (0.9 cases per 1000 births). Compared with infants with no use of macrolides, the adjusted rate ratio for IHPS in infants with use of macrolides during days 0 to 13 after birth was 29.8 (95% confidence interval 16.4 to 54.1) and during days 14 to 120 was 3.24 (1.20 to 8.74); the corresponding absolute risk differences were 24.4 (95% confidence interval 13.0 to 44.1) and 0.65 (0.06 to 2.21) cases per 1000 infants exposed to macrolides, respectively. The rate ratio for maternal use of macrolides for days 0 to 13 after birth was 3.49 (1.92 to 6.34) and for days 14 to 120 was 0.70 (0.26 to 1.90); the corresponding absolute risk differences were 2.15 (0.82 to 4.64) and -0.11 (-0.26 to 0.31). The rate ratios for maternal use of macrolides during pregnancy were 1.02 (0.65 to 1.59) for weeks 0 to 27 and 1.77 (0.95 to 3.31) for weeks 28 to birth; the corresponding absolute risk differences were 0.01 (-0.31 to 0.50) and 0.67 (-0.06 to 2.02).
CONCLUSIONS Treatment of young infants with macrolide antibiotics was strongly associated with IHPS and should therefore only be administered if potential treatment benefits outweigh the risk. Maternal use of macrolides during the first two weeks after birth was also associated with an increased risk of IHPS. A possible association was also found with use during late pregnancy.
|
1,297 | 9,167,230 |
По оценкам, в 2010 году во всем мире было зафиксировано 30 миллионов случаев пневмонии у маленьких детей.
|
ПРЕДПОСЫЛКИ
Ежегодное количество госпитализаций и смертей в больницах из-за тяжелых острых инфекций нижних дыхательных путей (ALRI) у маленьких детей во всем мире остается неизвестным. Мы ставили целью оценить частоту госпитализаций и смертей от таких инфекций у детей младше 5 лет в 2010 году.
МЕТОДЫ
Мы оценили частоту госпитализаций по причине тяжелых и очень тяжелых ALRI у детей младше 5 лет, стратифицируя их по возрасту и регионам, используя данные из систематического обзора исследований, опубликованных с 1 января 1990 года по 31 марта 2012 года, а также из 28 неопубликованных популяционных исследований. Мы применили эти оценки частоты к демографическим данным за 2010 год, чтобы рассчитать глобальную и региональную нагрузку среди детей, госпитализированных с тяжелыми ALRI в этом году. Мы оценили внутрибольничную смертность от тяжелых и очень тяжелых ALRI, комбинируя оценки частоты с коэффициентами летальности из исследований, проведенных в больничных условиях.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Мы выявили 89 подходящих исследований и оценили, что в 2010 году 11,9 миллионов (95% ДИ 10,3–13,9 миллиона) эпизодов тяжелого и 3,0 миллиона (2,1–4,2 миллиона) эпизодов очень тяжелого ALRI привели к госпитализациям маленьких детей по всему миру. Частота была выше у мальчиков, чем у девочек, с наибольшим гендерным дисбалансом в исследованиях Южной Азии. На основе данных из 37 больничных исследований, сообщающих о коэффициентах летальности для тяжелого ALRI, мы оценили, что примерно 265 000 (95% ДИ 160 000–450 000) смертей в больницах произошли у маленьких детей, причем 99% из них – в развивающихся странах. Таким образом, данные показывают, что хотя 62% детей с тяжелым ALRI получают лечение в больницах, 81% смертей происходит за пределами медицинских учреждений.
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ
Тяжелый ALRI представляет значительную нагрузку на здравоохранение во всем мире и является основной причиной обращений и госпитализаций маленьких детей. Улучшенный доступ к медицинской помощи и снижение неравенства, таких как гендерное и территориальное, могли бы значительно сократить смертность, связанную с этой инфекцией. Управление тяжелыми заболеваниями на уровне сообщества может стать важной дополнительной стратегией для снижения смертности от пневмонии и уменьшения неравенства в здравоохранении.
ФИНАНСИРОВАНИЕ
ВОЗ.
| 1 |
There was an estimated 30 million cases of pneumonia in young children worldwide in 2010.
|
BACKGROUND The annual number of hospital admissions and in-hospital deaths due to severe acute lower respiratory infections (ALRI) in young children worldwide is unknown. We aimed to estimate the incidence of admissions and deaths for such infections in children younger than 5 years in 2010.
METHODS We estimated the incidence of admissions for severe and very severe ALRI in children younger than 5 years, stratified by age and region, with data from a systematic review of studies published between Jan 1, 1990, and March 31, 2012, and from 28 unpublished population-based studies. We applied these incidence estimates to population estimates for 2010, to calculate the global and regional burden in children admitted with severe ALRI in that year. We estimated in-hospital mortality due to severe and very severe ALRI by combining incidence estimates with case fatality ratios from hospital-based studies.
FINDINGS We identified 89 eligible studies and estimated that in 2010, 11·9 million (95% CI 10·3-13·9 million) episodes of severe and 3·0 million (2·1-4·2 million) episodes of very severe ALRI resulted in hospital admissions in young children worldwide. Incidence was higher in boys than in girls, the sex disparity being greatest in South Asian studies. On the basis of data from 37 hospital studies reporting case fatality ratios for severe ALRI, we estimated that roughly 265,000 (95% CI 160,000-450,000) in-hospital deaths took place in young children, with 99% of these deaths in developing countries. Therefore, the data suggest that although 62% of children with severe ALRI are treated in hospitals, 81% of deaths happen outside hospitals.
INTERPRETATION Severe ALRI is a substantial burden on health services worldwide and a major cause of hospital referral and admission in young children. Improved hospital access and reduced inequities, such as those related to sex and rural status, could substantially decrease mortality related to such infection. Community-based management of severe disease could be an important complementary strategy to reduce pneumonia mortality and health inequities.
FUNDING WHO.
|
1,305 | 12,631,697 |
Тираземтив воздействует на быстро сокращающиеся мышцы.
|
Ограниченный нейронный ввод приводит к мышечной слабости при нервно-мышечных заболеваниях из-за снижения плотности иннервации мышц, скорости активации нервно-мышечного соединения или эффективности синаптической передачи. Мы разработали маломолекулярный активатор быстроскелетной тропониновой системы, CK-2017357, как средство для увеличения мышечной силы путем усиления отклика мышц при сниженной нейронной активности вследствие нервно-мышечного заболевания. Избирательно связываясь с быстроскелетным тропониновым комплексом, CK-2017357 замедляет скорость высвобождения кальция из тропонина C и повышает чувствительность мышц к кальцию. В результате этого связь между силой и уровнем кальция в мышечных волокнах смещается влево, так же как и связь между силой и частотой нервной стимуляции, что позволяет CK-2017357 увеличивать мышечную силу in situ при субмаксимальных частотах нервной стимуляции. Примечательно, что мы показали, что повышение чувствительности быстроскелетного тропонинового комплекса к кальцию улучшает мышечную силу и силу захвата сразу после введения однократных доз CK-2017357 на модели нервно-мышечного заболевания миастения. Активация тропонина может предоставить новый терапевтический подход для повышения физической активности при заболеваниях, где нарушена нервно-мышечная функция.
| 1 |
Tirasemtiv targets fast-twitch muscle.
|
Limited neural input results in muscle weakness in neuromuscular disease because of a reduction in the density of muscle innervation, the rate of neuromuscular junction activation or the efficiency of synaptic transmission. We developed a small-molecule fast-skeletal-troponin activator, CK-2017357, as a means to increase muscle strength by amplifying the response of muscle when neural input is otherwise diminished secondary to neuromuscular disease. Binding selectively to the fast-skeletal-troponin complex, CK-2017357 slows the rate of calcium release from troponin C and sensitizes muscle to calcium. As a consequence, the force-calcium relationship of muscle fibers shifts leftwards, as does the force-frequency relationship of a nerve-muscle pair, so that CK-2017357 increases the production of muscle force in situ at sub-maximal nerve stimulation rates. Notably, we show that sensitization of the fast-skeletal-troponin complex to calcium improves muscle force and grip strength immediately after administration of single doses of CK-2017357 in a model of the neuromuscular disease myasthenia gravis. Troponin activation may provide a new therapeutic approach to improve physical activity in diseases where neuromuscular function is compromised.
|
1,311 | 13,763,195 |
Транс-действующие факторы, такие как длинные некодирующие РНК (lncRNAs), влияют на трансляцию мРНК.
|
Длинные интергенные некодирующие РНК (lincRNA) млекопитающих наиболее известны своей ролью в модуляции транскрипции. Здесь мы сообщаем о посттранскрипционной функции lincRNA-p21 как модулятора трансляции. Связывание белка, связывающего РНК, HuR с lincRNA-p21 способствует привлечению let-7/Ago2 к lincRNA-p21, что приводит к снижению стабильности lincRNA-p21. При сниженных уровнях HuR lincRNA-p21 накапливалась в клетках шейки матки человека (HeLa), увеличивая свое связывание с мРНК JUNB и CTNNB1 и избирательно снижая их трансляцию. При повышенных уровнях HuR количество lincRNA-p21 снижалось, что, в свою очередь, снимало репрессию трансляции JunB и β-катенина, повышая уровни этих белков. Мы предполагаем, что HuR контролирует трансляцию определенного подмножества целевых мРНК, влияя на уровни lincRNA-p21. Наши данные раскрывают роль lincRNA как посттранскрипционного ингибитора трансляции.
| 1 |
Trans-acting factors, such as lncRNAs, influence mRNA translation.
|
Mammalian long intergenic noncoding RNAs (lincRNAs) are best known for modulating transcription. Here we report a posttranscriptional function for lincRNA-p21 as a modulator of translation. Association of the RNA-binding protein HuR with lincRNA-p21 favored the recruitment of let-7/Ago2 to lincRNA-p21, leading to lower lincRNA-p21 stability. Under reduced HuR levels, lincRNA-p21 accumulated in human cervical carcinoma HeLa cells, increasing its association with JUNB and CTNNB1 mRNAs and selectively lowering their translation. With elevated HuR, lincRNA-p21 levels declined, which in turn derepressed JunB and β-catenin translation and increased the levels of these proteins. We propose that HuR controls translation of a subset of target mRNAs by influencing lincRNA-p21 levels. Our findings uncover a role for lincRNA as a posttranscriptional inhibitor of translation.
|
1,312 | 24,177,706 |
Фактор транскрипции EB индуцирует транскрипцию про-воспалительных цитокинов в макрофагах, инфицированных Staphylococcus aureus.
|
Защитные механизмы организма хозяина от инфекции требуют экспрессии генов защиты в нужном месте и в нужное время. Для понимания такого строгого контроля защитных механизмов необходимо определить участвующие в этом транскрипционные факторы. Используя непредвзятый подход на модели Caenorhabditis elegans, мы обнаружили, что HLH-30 (известный как TFEB у млекопитающих) является ключевым транскрипционным фактором для защиты организма хозяина. HLH-30 активировался вскоре после инфекции Staphylococcus aureus и инициировал экспрессию почти 80% защитного ответа организма, включая антимикробные и аутофагические гены, которые были необходимы для толерантности хозяина к инфекции. TFEB также быстро активировался в макрофагах мышей при инфекции S. aureus и был необходим для надлежащей транскрипционной индукции нескольких про-воспалительных цитокинов и хемокинов. Таким образом, наши данные предполагают, что TFEB является ранее недооцененным, эволюционно древним транскрипционным фактором в реакции организма хозяина на инфекцию.
| 1 |
Transcription factor EB induces transcription of pro-inflammatory cytokines in macrophages infected with Staphylococcus aureus.
|
Animal host defense against infection requires the expression of defense genes at the right place and the right time. Understanding such tight control of host defense requires the elucidation of the transcription factors involved. By using an unbiased approach in the model Caenorhabditis elegans, we discovered that HLH-30 (known as TFEB in mammals) is a key transcription factor for host defense. HLH-30 was activated shortly after Staphylococcus aureus infection, and drove the expression of close to 80% of the host response, including antimicrobial and autophagy genes that were essential for host tolerance of infection. TFEB was also rapidly activated in murine macrophages upon S. aureus infection and was required for proper transcriptional induction of several proinflammatory cytokines and chemokines. Thus, our data suggest that TFEB is a previously unappreciated, evolutionarily ancient transcription factor in the host response to infection.
|
1,322 | 16,284,655 |
Трансплантированные человеческие глиальные клетки-предшественники могут созревать в организме хозяина.
|
Человеческие астроциты больше и сложнее, чем астроциты у инфраприматов, что предполагает расширение их роли в нейронной обработке с эволюцией. Для оценки клеточной автономности и видоспецифичных свойств человеческой глии мы пересадили человеческие глиальные прогениторные клетки (GPC) новорождённым иммунодефицитным мышам. После созревания в мозге реципиентов наблюдалось большое количество и высокая доля как человеческих глиальных прогениторов, так и астроцитов. Пересаженная человеческая глия была соединена щелевыми контактами с астроглией хозяев, но при этом сохраняла размер и плейоморфизм гоминидных астроцитов и передавала сигналы Ca2+ в три раза быстрее, чем у хозяев. Долговременная потенциация (LTP) была резко усилена у мышей с глиальными химерами человека, как и их способности к обучению, что было показано в навигации с использованием лабиринта Барнса, задачах на память о расположении объектов, а также в контекстуальном и тональном обусловливании страха. Мыши, которым пересадили мышиные GPC, не показывали усиления ни LTP, ни обучения. Эти результаты свидетельствуют о том, что человеческая глия по-разному усиливает как пластичность, зависящую от активности, так и обучение у мышей.
| 1 |
Transplanted human glial progenitor cells can mature in their host animal.
|
Human astrocytes are larger and more complex than those of infraprimate mammals, suggesting that their role in neural processing has expanded with evolution. To assess the cell-autonomous and species-selective properties of human glia, we engrafted human glial progenitor cells (GPCs) into neonatal immunodeficient mice. Upon maturation, the recipient brains exhibited large numbers and high proportions of both human glial progenitors and astrocytes. The engrafted human glia were gap-junction-coupled to host astroglia, yet retained the size and pleomorphism of hominid astroglia, and propagated Ca2+ signals 3-fold faster than their hosts. Long-term potentiation (LTP) was sharply enhanced in the human glial chimeric mice, as was their learning, as assessed by Barnes maze navigation, object-location memory, and both contextual and tone fear conditioning. Mice allografted with murine GPCs showed no enhancement of either LTP or learning. These findings indicate that human glia differentially enhance both activity-dependent plasticity and learning in mice.
|
1,323 | 19,912,367 |
Лечение белком под названием FN ухудшает регенеративные способности стареющих мышц.
|
Возрастные изменения в нише долгое время считались причиной ухудшения функции соматических стволовых клеток. Здесь мы показываем, что в стволовой нише скелетных мышц у пожилых животных содержится значительно сниженное количество фибронектина (FN), что приводит к негативным последствиям для функции и поддержания стволовых клеток мышц (MuSCs). Удаление гена, кодирующего FN, в молодых регенерирующих мышцах воспроизводит фенотип старения и ведет к снижению числа MuSCs. Используя библиотеку внеклеточного матрикса (ECM) и профилирование сигнальных путей, мы идентифицируем FN как предпочтительный субстрат для адгезии MuSCs и демонстрируем, что сигналы, передаваемые через интегрины с помощью фокальной адгезионной киназы и пути митоген-активируемой протеинкиназы p38, значительно нарушены в MuSCs старых мышей из-за недостаточной привязанности к нише. Восстановление уровней FN в стареющей нише снова мобилизует стволовые клетки и восстанавливает регенерацию мышц, характерную для молодого возраста. Таким образом, мы выявили потерю адгезии стволовых клеток к FN во внеклеточном матриксе ниши как ранее неизвестный механизм старения.
| 0 |
Treatment with a protein named FN impairs regenerative abilities of aged muscles.
|
Age-related changes in the niche have long been postulated to impair the function of somatic stem cells. Here we demonstrate that the aged stem cell niche in skeletal muscle contains substantially reduced levels of fibronectin (FN), leading to detrimental consequences for the function and maintenance of muscle stem cells (MuSCs). Deletion of the gene encoding FN from young regenerating muscles replicates the aging phenotype and leads to a loss of MuSC numbers. By using an extracellular matrix (ECM) library screen and pathway profiling, we characterize FN as a preferred adhesion substrate for MuSCs and demonstrate that integrin-mediated signaling through focal adhesion kinase and the p38 mitogen-activated protein kinase pathway is strongly de-regulated in MuSCs from aged mice because of insufficient attachment to the niche. Reconstitution of FN levels in the aged niche remobilizes stem cells and restores youth-like muscle regeneration. Taken together, we identify the loss of stem cell adhesion to FN in the niche ECM as a previously unknown aging mechanism.
|
1,324 | 19,912,367 |
Лечение с помощью белка под названием FN восстанавливает регенеративные способности стареющих мышц.
|
Возрастные изменения в нише долгое время считались причиной ухудшения функции соматических стволовых клеток. Здесь мы показываем, что в стволовой нише скелетных мышц у пожилых животных содержится значительно сниженное количество фибронектина (FN), что приводит к негативным последствиям для функции и поддержания стволовых клеток мышц (MuSCs). Удаление гена, кодирующего FN, в молодых регенерирующих мышцах воспроизводит фенотип старения и ведет к снижению числа MuSCs. Используя библиотеку внеклеточного матрикса (ECM) и профилирование сигнальных путей, мы идентифицируем FN как предпочтительный субстрат для адгезии MuSCs и демонстрируем, что сигналы, передаваемые через интегрины с помощью фокальной адгезионной киназы и пути митоген-активируемой протеинкиназы p38, значительно нарушены в MuSCs старых мышей из-за недостаточной привязанности к нише. Восстановление уровней FN в стареющей нише снова мобилизует стволовые клетки и восстанавливает регенерацию мышц, характерную для молодого возраста. Таким образом, мы выявили потерю адгезии стволовых клеток к FN во внеклеточном матриксе ниши как ранее неизвестный механизм старения.
| 1 |
Treatment with a protein named FN restores regenerative abilities of aged muscles.
|
Age-related changes in the niche have long been postulated to impair the function of somatic stem cells. Here we demonstrate that the aged stem cell niche in skeletal muscle contains substantially reduced levels of fibronectin (FN), leading to detrimental consequences for the function and maintenance of muscle stem cells (MuSCs). Deletion of the gene encoding FN from young regenerating muscles replicates the aging phenotype and leads to a loss of MuSC numbers. By using an extracellular matrix (ECM) library screen and pathway profiling, we characterize FN as a preferred adhesion substrate for MuSCs and demonstrate that integrin-mediated signaling through focal adhesion kinase and the p38 mitogen-activated protein kinase pathway is strongly de-regulated in MuSCs from aged mice because of insufficient attachment to the niche. Reconstitution of FN levels in the aged niche remobilizes stem cells and restores youth-like muscle regeneration. Taken together, we identify the loss of stem cell adhesion to FN in the niche ECM as a previously unknown aging mechanism.
|
1,327 | 24,241,932 |
Заболеваемость туберкулезом наблюдается с более высокой частотой в менее густонаселённых районах Великобритании.
|
ЦЕЛЬ
Изучить влияние этнической принадлежности на связь между туберкулезом и лишениями.
ДИЗАЙН
Ретроспективное экологическое исследование, сравнивающее заболеваемость туберкулезом среди белого населения и жителей южноазиатского происхождения в 39 избирательных округах Бирмингема с учетом этнически специфических индексов лишений.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Бирмингем, 1989–1993 гг.
ИССЛЕДУЕМЫЕ СУБЪЕКТЫ
1516 зарегистрированных случаев туберкулеза.
ОСНОВНЫЕ ИЗМЕРЯЕМЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Уровни заболеваемости туберкулезом и показатели лишений.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Однофакторный анализ показал значимую связь уровня заболеваемости туберкулезом для всего населения с несколькими индексами лишений (P<0.01), а также с долей населения южноазиатского происхождения (P<0.01). Все ковариаты лишений были положительно взаимосвязаны друг с другом, но в многофакторном регрессионном анализе высокий уровень перенаселенности был независимо связан с уровнями заболеваемости туберкулезом. Для белого населения перенаселенность была связана с уровнями заболеваемости туберкулезом независимо от других переменных (P=0.0036). Связь с лишениями для населения южноазиатского происхождения не была выявлена ни в однофакторном, ни в многофакторном анализе.
ВЫВОДЫ
Бедность значительно связана с туберкулезом среди белого населения, однако такая связь отсутствует для лиц азиатского происхождения. Эти результаты предполагают, что причинные факторы, а следовательно, и потенциальные меры вмешательства, будут различаться в зависимости от этнической группы.
| 0 |
Tuberculosis incidence occurs at higher rates in more sparsely populated areas in the UK.
|
OBJECTIVE To examine the effect of ethnicity on the relation between tuberculosis and deprivation.
DESIGN Retrospective ecological study comparing incidence of tuberculosis in white and south Asian residents of the 39 electoral wards in Birmingham with ethnic specific indices of deprivation.
SETTING Birmingham, 1989-93. SUBJECTS 1516 notified cases of tuberculosis.
MAIN OUTCOME MEASURES Rates of tuberculosis and measures of deprivation.
RESULTS Univariate analysis showed significant associations of tuberculosis rates for the whole population with several indices of deprivation (P<0.01) and with the proportion of the population of south Asian origin (P<0.01). All deprivation covariates were positively associated with each other but on multiple regression, higher level of overcrowding was independently associated with tuberculosis rates. For the white population, overcrowding was associated with tuberculosis rates independently of other variables (P=0.0036). No relation with deprivation was found for the south Asian population in either single or multivariable analyses.
CONCLUSIONS Poverty is significantly associated with tuberculosis in the white population, but no such relation exists for those of Asian ethnicity. These findings suggest that causal factors, and therefore potential interventions, will also differ by ethnic group.
|
1,327 | 22,194,407 |
Заболеваемость туберкулезом наблюдается с более высокой частотой в менее густонаселенных районах Великобритании.
|
В этой работе рассматривается степень связи между современным туберкулезом (ТБ) в Англии и Уэльсе и несколькими потенциальными этиологическими факторами. Представлен экологический анализ стандартизированных ежегодных показателей смертности от ТБ для 403 административных районов за период с 1982 по 1992 год, с разграничением по возрасту и полу. Социальные, демографические и этнические показатели из переписей 1981 и 1991 годов, а также стандартизированные ежегодные показатели смертности, связанной со СПИДом, среди молодых мужчин используются для расчета моделей регрессии Пуассона. Была обнаружена сильная связь между всеми группами смертности от ТБ и перенаселенностью на уровне домохозяйств. Для женщин ни один другой показатель не улучшил объяснительную силу моделей. В многомерных регрессиях как бедность, так и смертность, связанная со СПИДом, объясняли дополнительное расхождение в моделях для молодых мужчин. Связь между этнической принадлежностью и сообщениями о туберкулезе не отразилась в этом анализе смертности. Для всех групп не было найдено доказательств положительной связи с этнической принадлежностью после учета перенаселенности. Значимость перенаселенности на уровне домохозяйств по сравнению с уровнем района предполагает, что для передачи заболевания требуется длительный контакт. Анализ регрессии показывает, что именно перенаселенность и бедность среди этнических групп имеют значение для их смертности от туберкулеза. Тот факт, что связь между СПИДом и ТБ ограничивается группой, наиболее характерной для пациентов со СПИДом, подтверждает, что СПИД оказывает незначительное влияние на уровень смертности от туберкулеза в общей популяции. Объяснения выявленной связи включают предпочтительную сертификацию, миграцию для получения лечения и недостатки в предоставлении медицинской помощи.
| 0 |
Tuberculosis incidence occurs at higher rates in more sparsely populated areas in the UK.
|
This paper seeks to establish the strength of association between contemporary tuberculosis (TB) in England and Wales and several potential aetiological factors. It presents an ecological analysis of standardised annual TB mortality rates for the 403 local authority districts between 1982 and 1992, disaggregated by age and sex. Social, demographic and ethnicity measures from the 1981 and 1991 censuses and standardised annual AIDS-related mortality rates for young men are used to calculate Poisson regression models. A strong association was found between all TB mortality groups and overcrowding at the household level. For women, no other measures improved the explanatory power of the models. In multiple regressions, both poverty and AIDS-related mortality explained additional variation in the model for younger men. The link between ethnicity and tuberculosis notifications was not reflected in this analysis of mortality. For all groups no evidence of a positive relationship with ethnicity was found, once overcrowding had been accounted for. The significance of household as opposed to district level crowding suggests that prolonged contact is required for disease transmission. Regression analysis indicates that it is the overcrowding and poverty among ethnic populations that is significant for their tuberculosis mortality. The fact that the relationship between AIDS and TB is confined to the group most typical of AIDS patients provides evidence that AIDS has little influence on the level of tuberculosis mortality in the wider population. Explanations for the observed relationship include preferential certification, migration for treatment and shortcomings in health care provision.
|
1,328 | 3,475,317 |
Гранулемы, вызванные туберкулезом, проявляют отличающиеся белковые сигнатуры иммунной системы по сравнению с окружающими тканями.
|
Гранулемы являются патологической отличительной чертой туберкулеза (ТБ). Однако их функция и механизмы формирования остаются плохо изученными. Чтобы понять роль гранулем при ТБ, мы провели безоценочный анализ протеомов гранулем у пациентов с туберкулезом. С использованием лазерной микродиссекции, масс-спектрометрии и конфокальной микроскопии мы составили детальные молекулярные карты человеческих гранулем. Мы обнаружили, что центры гранулем обладают провоспалительной средой, которая характеризуется присутствием антимикробных пептидов, реактивных форм кислорода и провоспалительных эйкозаноидов. Напротив, ткань, окружающая казеозный некроз, имеет сравнительно противовоспалительный характер. Эти выводы согласуются с данными, полученными у шести пациентов и у кроликов. Хотя баланс между системными провоспалительными и противовоспалительными сигналами является ключевым для исхода заболевания ТБ, здесь мы обнаружили, что эти сигналы физически разделены внутри каждой гранулемы. На основании протеиновых и липидных снимков человеческих и кроличьих поражений, проанализированных здесь, мы выдвигаем гипотезу, что патологический ответ на ТБ определяется точной анатомической локализацией этих воспалительных путей в процессе развития гранулем.
| 1 |
Tuberculosis-induced granulomas express different immune system protein signatures than the surrounding tissue.
|
Granulomas are the pathological hallmark of tuberculosis (TB). However, their function and mechanisms of formation remain poorly understood. To understand the role of granulomas in TB, we analyzed the proteomes of granulomas from subjects with tuberculosis in an unbiased manner. Using laser-capture microdissection, mass spectrometry and confocal microscopy, we generated detailed molecular maps of human granulomas. We found that the centers of granulomas have a pro-inflammatory environment that is characterized by the presence of antimicrobial peptides, reactive oxygen species and pro-inflammatory eicosanoids. Conversely, the tissue surrounding the caseum has a comparatively anti-inflammatory signature. These findings are consistent across a set of six human subjects and in rabbits. Although the balance between systemic pro- and anti-inflammatory signals is crucial to TB disease outcome, here we find that these signals are physically segregated within each granuloma. From the protein and lipid snapshots of human and rabbit lesions analyzed here, we hypothesize that the pathologic response to TB is shaped by the precise anatomical localization of these inflammatory pathways during the development of the granuloma.
|
1,333 | 1,649,738 |
Два варианта хромосомы 6q21 ассоциированы со вторичными злокачественными новообразованиями, вызванными лучевой терапией, у пациентов с детской лимфомой Ходжкина.
|
Выжившие после детской лимфомы Ходжкина находятся в группе риска развития вторичных злокачественных новообразований (ВЗНО), вызванных лучевой терапией. Мы выявили две вариации на хромосоме 6q21, связанные с ВЗНО у выживших после лимфомы Ходжкина, которые проходили лучевую терапию в детстве, но не во взрослом возрасте. Эти вариации образуют локус риска, связанный с пониженной базальной экспрессией гена PRDM1 (кодирующего PR-домен, содержащий 1, с ZNF-доменом) и нарушенной активацией белка PRDM1 после воздействия радиации. Эти данные предполагают новое взаимодействие между генами и воздействием окружающей среды, которое может указывать на роль PRDM1 в этиологии ВЗНО, вызванных лучевой терапией.
| 1 |
Two variants of chromosome 6q21 are associated with radiation therapy-induced second malignancies in pediatric Hodgkin lymphoma patients.
|
Survivors of pediatric Hodgkin's lymphoma are at risk for radiation therapy–induced second malignant neoplasms (SMNs). We identified two variants at chromosome 6q21 associated with SMNs in survivors of Hodgkin's lymphoma treated with radiation therapy as children but not as adults. The variants comprise a risk locus associated with decreased basal expression of PRDM1 (encoding PR domain containing 1, with ZNF domain) and impaired induction of the PRDM1 protein after radiation exposure. These data suggest a new gene-exposure interaction that may implicate PRDM1 in the etiology of radiation therapy-induced SMNs.
|
1,334 | 13,940,200 |
Сахарный диабет 1 типа связан с незначительными нарушениями в развитии регуляторных Т-клеток.
|
Геномные ассоциативные исследования (GWAS) в настоящее время идентифицируют хромосомные регионы, связанные с заболеваниями. Однако даже после убедимого подтверждения для локализации причинных вариантов требуется комплексное секвенирование, обширное генотипирование и статистический анализ на больших выборках, что приводит к целенаправленным функциональным исследованиям. Здесь мы локализовали ассоциацию с диабетом 1 типа (T1D) в области гена рецептора интерлейкина 2 альфа (IL2RA) на две независимые группы SNP (однонуклеотидных полиморфизмов), охватывающие перекрывающиеся регионы длиной 14 и 40 тысяч пар оснований, включающие интрон 1 IL2RA и 5′-регион IL2RA и RBM17 (отношение шансов = 2,04, 95% доверительный интервал = 1,70–2,45; P = 1,92 × 10−28; частота среди контроля = 0,635). Более того, мы связали генотипы восприимчивости к T1D по IL2RA с более низким уровнем циркулирующего биомаркера — растворимого IL-2RA (P = 6,28 × 10−28), что предполагает, что наследуемое понижение иммунной ответной способности предрасполагает к T1D.
| 1 |
Type 1 Diabetes is associated with subtle perturbations in T reg development.
|
Genome-wide association studies are now identifying disease-associated chromosome regions. However, even after convincing replication, the localization of the causal variant(s) requires comprehensive resequencing, extensive genotyping and statistical analyses in large sample sets leading to targeted functional studies. Here, we have localized the type 1 diabetes (T1D) association in the interleukin 2 receptor alpha (IL2RA) gene region to two independent groups of SNPs, spanning overlapping regions of 14 and 40 kb, encompassing IL2RA intron 1 and the 5′ regions of IL2RA and RBM17 (odds ratio = 2.04, 95% confidence interval = 1.70–2.45; P = 1.92 × 10−28; control frequency = 0.635). Furthermore, we have associated IL2RA T1D susceptibility genotypes with lower circulating levels of the biomarker, soluble IL-2RA (P = 6.28 × 10−28), suggesting that an inherited lower immune responsiveness predisposes to T1D.
|
1,334 | 11,899,391 |
Сахарный диабет 1 типа связан с тонкими нарушениями в развитии регуляторных T-клеток.
|
Многочисленные исследования показали, что регуляторные T-клетки CD4(+)CD25(+) (Tregs) у людей с рядом аутоиммунных заболеваний, включая диабет 1-го типа, имеют недостаточную способность контролировать аутологичные провоспалительные реакции по сравнению с людьми без заболеваний, являющимися контрольной группой. Дисфункция Tregs может быть первичным причинным событием или может быть следствием нарушений в иммунной системе во время развития заболевания. Полиморфизмы в генах, связанных с функцией Tregs, таких как IL2RA, увеличивают риск развития аутоиммунных заболеваний. Хотя это свидетельствует о первостепенной роли дефектных Tregs в аутоиммунных процессах, связь между полиморфизмами гена IL2RA и функцией Tregs ранее не изучалась. Мы рассмотрели этот вопрос, исследуя влияние гаплотипа IL2RA, связанного с диабетом 1-го типа, на жизнеспособность и супрессивную функцию Tregs. Исследования проводились на здоровых людях для исключения возможных искажающих эффектов заболевания. Мы продемонстрировали, что наличие гаплотипа IL2RA, ассоциированного с аутоиммунным заболеванием, коррелирует со сниженной чувствительностью к IL-2 у антиген-опытных CD4(+) T-клеток, измеряемой по фосфорилированию STAT5a, и связано с более низким уровнем экспрессии FOXP3 Tregs, а также уменьшением их способности подавлять пролиферацию аутологичных эффекторных T-клеток. Эти данные предоставляют рациональное объяснение того, как полиморфизмы гена IL2RA влияют на иммунную регуляцию, а следовательно, на восприимчивость к аутоиммунным и воспалительным заболеваниям.
| 1 |
Type 1 Diabetes is associated with subtle perturbations in T reg development.
|
Numerous reports have demonstrated that CD4(+)CD25(+) regulatory T cells (Tregs) from individuals with a range of human autoimmune diseases, including type 1 diabetes, are deficient in their ability to control autologous proinflammatory responses when compared with nondiseased, control individuals. Treg dysfunction could be a primary, causal event or may result from perturbations in the immune system during disease development. Polymorphisms in genes associated with Treg function, such as IL2RA, confer a higher risk of autoimmune disease. Although this suggests a primary role for defective Tregs in autoimmunity, a link between IL2RA gene polymorphisms and Treg function has not been examined. We addressed this by examining the impact of an IL2RA haplotype associated with type 1 diabetes on Treg fitness and suppressive function. Studies were conducted using healthy human subjects to avoid any confounding effects of disease. We demonstrated that the presence of an autoimmune disease-associated IL2RA haplotype correlates with diminished IL-2 responsiveness in Ag-experienced CD4(+) T cells, as measured by phosphorylation of STAT5a, and is associated with lower levels of FOXP3 expression by Tregs and a reduction in their ability to suppress proliferation of autologous effector T cells. These data offer a rationale that contributes to the molecular and cellular mechanisms through which polymorphisms in the IL-2RA gene affect immune regulation, and consequently upon susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases.
|
1,340 | 15,482,274 |
Ультразвуковое сопровождение значительно снижает количество попыток введения иглы, необходимых для выполнения данной процедуры.
|
ЦЕЛЬ
Определить, может ли ультразвуковая визуализация снизить риск неудачных люмбальных пункций или эпидуральных катетеризаций по сравнению со стандартными методами пальпации, а также уменьшить количество травматических процедур, попыток введения и перенаправлений иглы.
ДИЗАЙН
Систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований.
ИСТОЧНИКИ ДАННЫХ
Ovid Medline, Embase и Cochrane Central Register of Controlled Trials по май 2012 года, без ограничений по языку или статусу публикации.
МЕТОДЫ ОБЗОРА
Были идентифицированы рандомизированные исследования, которые сравнивали ультразвуковую визуализацию со стандартными методами (без визуализации) при выполнении люмбальной пункции или эпидуральной катетеризации.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В обзор было включено 14 исследований с общим числом 1334 пациентов (674 пациента в группе с ультразвуком, 660 в контрольной группе). Пять исследований оценивали люмбальные пункции, девять — эпидуральные катетеризации. Шесть из 624 процедур в группе с ультразвуком оказались неудачными; в контрольной группе неудачными были 44 из 610 процедур. Ультразвуковая визуализация снизила риск неудачных процедур (отношение рисков 0.21 (95% доверительный интервал от 0.10 до 0.43), P<0.001). Снижение риска было аналогичным при анализе подгрупп для люмбальных пункций (отношение рисков 0.19 (0.07 до 0.56), P=0.002) или эпидуральных катетеризаций (0.23 (0.09 до 0.60), P=0.003). Ультразвук также значительно снизил риск травматических процедур (отношение рисков 0.27 (0.11 до 0.67), P=0.005), количество попыток введения (средняя разница -0.44 (-0.64 до -0.24), P<0.001), и количество перенаправлений иглы (средняя разница -1.00 (-1.24 до -0.75), P<0.001).
ВЫВОДЫ
Ультразвуковая визуализация может снизить риск неудачных или травматических люмбальных пункций и эпидуральных катетеризаций, а также уменьшить количество введений и перенаправлений иглы. Ультразвук может быть полезным дополнением при выполнении этих процедур.
| 1 |
Ultrasound guidance significantly reduces the number of needle insertion attempts necessary for a given procedure.
|
OBJECTIVE To determine whether ultrasound imaging can reduce the risk of failed lumbar punctures or epidural catheterisations, when compared with standard palpation methods, and whether ultrasound imaging can reduce traumatic procedures, insertion attempts, and needle redirections.
DESIGN Systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials.
DATA SOURCES Ovid Medline, Embase, and Cochrane Central Register of Controlled Trials up to May 2012, without restriction by language or publication status. REVIEW METHODS Randomised trials that compared ultrasound imaging with standard methods (no imaging) in the performance of a lumbar puncture or epidural catheterisation were identified.
RESULTS 14 studies with a total of 1334 patients were included (674 patients assigned to the ultrasound group, 660 to the control group). Five studies evaluated lumbar punctures and nine evaluated epidural catheterisations. Six of 624 procedures conducted in the ultrasound group failed; 44 of 610 procedures in the control group failed. Ultrasound imaging reduced the risk of failed procedures (risk ratio 0.21 (95% confidence interval 0.10 to 0.43), P<0.001). Risk reduction was similar when subgroup analysis was performed for lumbar punctures (risk ratio 0.19 (0.07 to 0.56), P=0.002) or epidural catheterisations (0.23 (0.09 to 0.60), P=0.003). Ultrasound imaging also significantly reduced the risk of traumatic procedures (risk ratio 0.27 (0.11 to 0.67), P=0.005), the number of insertion attempts (mean difference -0.44 (-0.64 to -0.24), P<0.001), and the number of needle redirections (mean difference -1.00 (-1.24 to -0.75), P<0.001).
CONCLUSIONS Ultrasound imaging can reduce the risk of failed or traumatic lumbar punctures and epidural catheterisations, as well as the number of needle insertions and redirections. Ultrasound may be a useful adjunct for these procedures.
|
1,341 | 15,482,274 |
Ультразвуковое сопровождение значительно снижает количество травматических процедур при попытке введения иглы.
|
ЦЕЛЬ
Определить, может ли ультразвуковая визуализация снизить риск неудачных люмбальных пункций или эпидуральных катетеризаций по сравнению со стандартными методами пальпации, а также уменьшить количество травматических процедур, попыток введения и перенаправлений иглы.
ДИЗАЙН
Систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований.
ИСТОЧНИКИ ДАННЫХ
Ovid Medline, Embase и Cochrane Central Register of Controlled Trials по май 2012 года, без ограничений по языку или статусу публикации.
МЕТОДЫ ОБЗОРА
Были идентифицированы рандомизированные исследования, которые сравнивали ультразвуковую визуализацию со стандартными методами (без визуализации) при выполнении люмбальной пункции или эпидуральной катетеризации.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В обзор было включено 14 исследований с общим числом 1334 пациентов (674 пациента в группе с ультразвуком, 660 в контрольной группе). Пять исследований оценивали люмбальные пункции, девять — эпидуральные катетеризации. Шесть из 624 процедур в группе с ультразвуком оказались неудачными; в контрольной группе неудачными были 44 из 610 процедур. Ультразвуковая визуализация снизила риск неудачных процедур (отношение рисков 0.21 (95% доверительный интервал от 0.10 до 0.43), P<0.001). Снижение риска было аналогичным при анализе подгрупп для люмбальных пункций (отношение рисков 0.19 (0.07 до 0.56), P=0.002) или эпидуральных катетеризаций (0.23 (0.09 до 0.60), P=0.003). Ультразвук также значительно снизил риск травматических процедур (отношение рисков 0.27 (0.11 до 0.67), P=0.005), количество попыток введения (средняя разница -0.44 (-0.64 до -0.24), P<0.001), и количество перенаправлений иглы (средняя разница -1.00 (-1.24 до -0.75), P<0.001).
ВЫВОДЫ
Ультразвуковая визуализация может снизить риск неудачных или травматических люмбальных пункций и эпидуральных катетеризаций, а также уменьшить количество введений и перенаправлений иглы. Ультразвук может быть полезным дополнением при выполнении этих процедур.
| 1 |
Ultrasound guidance significantly reduces the number of traumatic procedures when attempting needle insertion.
|
OBJECTIVE To determine whether ultrasound imaging can reduce the risk of failed lumbar punctures or epidural catheterisations, when compared with standard palpation methods, and whether ultrasound imaging can reduce traumatic procedures, insertion attempts, and needle redirections.
DESIGN Systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials.
DATA SOURCES Ovid Medline, Embase, and Cochrane Central Register of Controlled Trials up to May 2012, without restriction by language or publication status. REVIEW METHODS Randomised trials that compared ultrasound imaging with standard methods (no imaging) in the performance of a lumbar puncture or epidural catheterisation were identified.
RESULTS 14 studies with a total of 1334 patients were included (674 patients assigned to the ultrasound group, 660 to the control group). Five studies evaluated lumbar punctures and nine evaluated epidural catheterisations. Six of 624 procedures conducted in the ultrasound group failed; 44 of 610 procedures in the control group failed. Ultrasound imaging reduced the risk of failed procedures (risk ratio 0.21 (95% confidence interval 0.10 to 0.43), P<0.001). Risk reduction was similar when subgroup analysis was performed for lumbar punctures (risk ratio 0.19 (0.07 to 0.56), P=0.002) or epidural catheterisations (0.23 (0.09 to 0.60), P=0.003). Ultrasound imaging also significantly reduced the risk of traumatic procedures (risk ratio 0.27 (0.11 to 0.67), P=0.005), the number of insertion attempts (mean difference -0.44 (-0.64 to -0.24), P<0.001), and the number of needle redirections (mean difference -1.00 (-1.24 to -0.75), P<0.001).
CONCLUSIONS Ultrasound imaging can reduce the risk of failed or traumatic lumbar punctures and epidural catheterisations, as well as the number of needle insertions and redirections. Ultrasound may be a useful adjunct for these procedures.
|
1,346 | 9,505,402 |
При развитии резистентности к ингибиторам тирозинкиназы появляются новые мутации в рецепторах эпидермального фактора роста, что приводит к неудаче лечения.
|
Здесь мы изучили внеклеточную плазменную ДНК (cfDNA), собранную у пациентов с прогрессирующим раком легких, чьи опухоли приобрели устойчивость к ингибитору тирозинкиназы эпидермального фактора роста (EGFR) AZD9291. Сначала мы провели секвенирование следующего поколения cfDNA у семи пациентов и обнаружили приобретенную мутацию EGFR C797S у одного из них; экспрессия этой мутантной конструкции EGFR в клеточной линии сделала её устойчивой к AZD9291. Затем мы провели цифровую ПЦР с использованием капельного метода на серийных образцах cfDNA, собранных у 15 пациентов, получавших лечение AZD9291. Все они были положительными на мутацию T790M до начала лечения, но с развитием устойчивости к AZD9291 выявились три молекулярных подтипа: в шести случаях выявлена приобретенная мутация C797S, в пяти случаях мутация T790M сохранялась, но мутация C797S не появлялась, и в четырех случаях мутация T790M была утрачена, несмотря на присутствие исходной активирующей мутации EGFR. Наши результаты дают представление о разнообразии механизмов, с помощью которых опухоли приобретают устойчивость к AZD9291, и подчеркивают необходимость разработки терапий, способных преодолевать устойчивость, вызванную мутацией EGFR C797S.
| 1 |
Upon developing tyrosine-kinase inhibitor resistance, new mutations in epidermal growth factor receptors emerge and cause treatment failure.
|
Here we studied cell-free plasma DNA (cfDNA) collected from subjects with advanced lung cancer whose tumors had developed resistance to the epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI) AZD9291. We first performed next-generation sequencing of cfDNA from seven subjects and detected an acquired EGFR C797S mutation in one; expression of this mutant EGFR construct in a cell line rendered it resistant to AZD9291. We then performed droplet digital PCR on serial cfDNA specimens collected from 15 AZD9291-treated subjects. All were positive for the T790M mutation before treatment, but upon developing AZD9291 resistance three molecular subtypes emerged: six cases acquired the C797S mutation, five cases maintained the T790M mutation but did not acquire the C797S mutation and four cases lost the T790M mutation despite the presence of the underlying EGFR activating mutation. Our findings provide insight into the diversity of mechanisms through which tumors acquire resistance to AZD9291 and highlight the need for therapies that are able to overcome resistance mediated by the EGFR C797S mutation.
|
1,347 | 19,005,293 |
При вирусной атаке специфичные к гриппу клетки памяти CD4+ T значительно снижают раннюю выработку воспалительных хемокинов в легких.
|
Воспаление, вызванное распознаванием ассоциированных с патогеном молекулярных шаблонов, значительно влияет на последующие адаптивные реакции. Мы задались вопросом, может ли адаптивная иммунная система также влиять на характер и интенсивность врожденных воспалительных реакций. Мы обнаружили, что реакция со стороны клеток памяти CD4+, но не наивных CD4+ T-клеток, усиливает выработку множества врожденных воспалительных цитокинов и хемокинов (IICs) в легких, и что во время инфекции гриппа это приводит к раннему контролю вируса. Индуцированные клетками памяти CD4+ T IICs и контроль вируса требуют специфического распознавания антигена и являются оптимальными, когда клетки памяти поляризованы либо как T-хелперы типа 1 (TH1), либо типа 17 (TH17), но при этом независимы от производства интерферона-γ (IFN-γ) и фактора некроза опухоли-α (TNF-α), а также не требуют активации консервативных путей распознавания патогенов. Это представляет собой ранее неописанный механизм, с помощью которого клетки памяти CD4+ T вызывают ранний врожденный ответ, усиливающий иммунную защиту против патогенов.
| 0 |
Upon viral challenge, influenza-specific memory CD4+ T cells greatly diminish the early production of inflammatory chemokines in the lung.
|
Inflammation induced by recognition of pathogen-associated molecular patterns markedly affects subsequent adaptive responses. We asked whether the adaptive immune system can also affect the character and magnitude of innate inflammatory responses. We found that the response of memory, but not naive, CD4+ T cells enhances production of multiple innate inflammatory cytokines and chemokines (IICs) in the lung and that, during influenza infection, this leads to early control of virus. Memory CD4+ T cell–induced IICs and viral control require cognate antigen recognition and are optimal when memory cells are either T helper type 1 (TH1) or TH17 polarized but are independent of interferon-γ (IFN-γ) and tumor necrosis factor-α (TNF-α) production and do not require activation of conserved pathogen recognition pathways. This represents a previously undescribed mechanism by which memory CD4+ T cells induce an early innate response that enhances immune protection against pathogens.
|
1,348 | 19,005,293 |
При вирусной инфекции специфические к гриппу клетки памяти CD4+ значительно усиливают раннюю выработку воспалительных хемокинов в легких.
|
Воспаление, вызванное распознаванием ассоциированных с патогеном молекулярных шаблонов, значительно влияет на последующие адаптивные реакции. Мы задались вопросом, может ли адаптивная иммунная система также влиять на характер и интенсивность врожденных воспалительных реакций. Мы обнаружили, что реакция со стороны клеток памяти CD4+, но не наивных CD4+ T-клеток, усиливает выработку множества врожденных воспалительных цитокинов и хемокинов (IICs) в легких, и что во время инфекции гриппа это приводит к раннему контролю вируса. Индуцированные клетками памяти CD4+ T IICs и контроль вируса требуют специфического распознавания антигена и являются оптимальными, когда клетки памяти поляризованы либо как T-хелперы типа 1 (TH1), либо типа 17 (TH17), но при этом независимы от производства интерферона-γ (IFN-γ) и фактора некроза опухоли-α (TNF-α), а также не требуют активации консервативных путей распознавания патогенов. Это представляет собой ранее неописанный механизм, с помощью которого клетки памяти CD4+ T вызывают ранний врожденный ответ, усиливающий иммунную защиту против патогенов.
| 1 |
Upon viral challenge, influenza-specific memory CD4+ T cells greatly enhance the early production of inflammatory chemokines in the lung.
|
Inflammation induced by recognition of pathogen-associated molecular patterns markedly affects subsequent adaptive responses. We asked whether the adaptive immune system can also affect the character and magnitude of innate inflammatory responses. We found that the response of memory, but not naive, CD4+ T cells enhances production of multiple innate inflammatory cytokines and chemokines (IICs) in the lung and that, during influenza infection, this leads to early control of virus. Memory CD4+ T cell–induced IICs and viral control require cognate antigen recognition and are optimal when memory cells are either T helper type 1 (TH1) or TH17 polarized but are independent of interferon-γ (IFN-γ) and tumor necrosis factor-α (TNF-α) production and do not require activation of conserved pathogen recognition pathways. This represents a previously undescribed mechanism by which memory CD4+ T cells induce an early innate response that enhances immune protection against pathogens.
|
1,351 | 28,369,117 |
Повышение уровня динеина в нейронах дрозофилы увеличивает количество растущих к телу клетки плюс-концов микротрубочек в каждом нейроне.
|
Аксон и дендриты различаются как по организации микротрубочек, так и по содержащимся в них органеллам и белкам. Здесь мы показываем, что моторная белковая молекула микротрубочек, динеин, играет решающую роль в поляризованном транспорте и контроле ориентации микротрубочек аксона в нейронах с дендритной ветвизацией (da) Drosophila melanogaster. Изменения в распределении органелл в пределах дендритных разветвлений нейронов с мутацией динеина коррелируют со смещением положения дендритных ветвей ближе к проксимальной области. Динеин также необходим для дендрит-специфической локализации аппаратов Гольджи и ионного канала Pickpocket. Микротрубочки аксона обычно ориентированы с однообразной полярностью — дистальный конец плюс; однако без динеина аксоны содержат микротрубочки с дистальным концом как плюс, так и минус. Эти данные свидетельствуют о том, что динеин требуется для отличительных свойств аксона и дендритов: без динеина дендритные органеллы и белки проникают в аксон, а микротрубочки аксона перестают иметь однородную полярность.
| 0 |
Upregulation of dynein in Drosophila neurons increases the number of microtubule plus-ends growing toward the cell body of each neuron.
|
Axons and dendrites differ in both microtubule organization and in the organelles and proteins they contain. Here we show that the microtubule motor dynein has a crucial role in polarized transport and in controlling the orientation of axonal microtubules in Drosophila melanogaster dendritic arborization (da) neurons. Changes in organelle distribution within the dendritic arbors of dynein mutant neurons correlate with a proximal shift in dendritic branch position. Dynein is also necessary for the dendrite-specific localization of Golgi outposts and the ion channel Pickpocket. Axonal microtubules are normally oriented uniformly plus-end-distal; however, without dynein, axons contain both plus- and minus-end distal microtubules. These data suggest that dynein is required for the distinguishing properties of the axon and dendrites: without dynein, dendritic organelles and proteins enter the axon and the axonal microtubules are no longer uniform in polarity.
|
1,355 | 5,256,564 |
V-9302 подавляет противоопухолевые реакции, уменьшая гибель клеток и окислительный стресс.
|
Уникальные метаболические потребности раковых клеток подчеркивают потенциально плодотворные возможности для открытия новых лекарств в эпоху персонализированной медицины. Однако терапевтическое воздействие на метаболизм рака до настоящего времени привело к появлению неожиданно малого количества новых препаратов. Нейтральная аминокислота глутамин служит ключевым промежуточным звеном во многих метаболических процессах, используемых раковыми клетками, включая биосинтез, клеточную сигнализацию и защиту от окислительного стресса. В данной работе мы представляем доклиническую разработку V-9302, конкурентного низкомолекулярного антагониста трансмембранного потока глутамина, который избирательно и мощно воздействует на аминокислотный транспортер ASCT2. Фармакологическая блокада ASCT2 с помощью V-9302 привела к замедлению роста и пролиферации раковых клеток, увеличению клеточной гибели и усилению окислительного стресса, что в совокупности способствовало противоопухолевым эффектам как in vitro, так и in vivo. Насколько нам известно, это первое исследование, демонстрирующее полезность фармакологического ингибитора транспорта глутамина в онкологии, представляющее новый класс таргетной терапии и закладывающее основу для революционных подходов к лечению, направленных на метаболизм раковых клеток.
| 0 |
V-9302 inhibits antitumor responses by decreasing cell death and oxidative stress.
|
The unique metabolic demands of cancer cells underscore potentially fruitful opportunities for drug discovery in the era of precision medicine. However, therapeutic targeting of cancer metabolism has led to surprisingly few new drugs to date. The neutral amino acid glutamine serves as a key intermediate in numerous metabolic processes leveraged by cancer cells, including biosynthesis, cell signaling, and oxidative protection. Herein we report the preclinical development of V-9302, a competitive small molecule antagonist of transmembrane glutamine flux that selectively and potently targets the amino acid transporter ASCT2. Pharmacological blockade of ASCT2 with V-9302 resulted in attenuated cancer cell growth and proliferation, increased cell death, and increased oxidative stress, which collectively contributed to antitumor responses in vitro and in vivo. This is the first study, to our knowledge, to demonstrate the utility of a pharmacological inhibitor of glutamine transport in oncology, representing a new class of targeted therapy and laying a framework for paradigm-shifting therapies targeting cancer cell metabolism.
|
1,356 | 13,764,090 |
Вакцинация желудочно-кишечного тракта обеспечивает защиту ректальной и вагинальной слизистой.
|
Как ректальные, так и вагинальные слизистые поверхности служат путями передачи патогенных микроорганизмов. Вакцинация через слизистую толстого кишечника, ранее доказавшая свою защитную эффективность для обоих этих слизистых участков в исследованиях на животных, может быть успешно осуществлена путем прямого внутрикологического (i.c.r.) введения, но этот путь клинически непрактичен. Пероральное введение вакцины кажется более предпочтительным, но существует риск разрушения вакцины в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта. Поэтому мы разработали пероральную доставку, направленную на толстую кишку, с использованием микрочастиц с pH-зависимым высвобождением, содержащих наночастицы вакцины, которые вызывали колоректальный иммунитет у мышей, сравнимый с колоректальной вакцинацией, и защищали от ректального и вагинального вирусного вызова. Напротив, вакцина, нацеленная на тонкий кишечник, вызывала только иммунитет в тонком кишечнике и не обеспечивала защиты ректальной или вагинальной области, что демонстрирует функциональную компартментализацию в системе иммунитета слизистой кишечника. Таким образом, использование данной системы пероральной доставки вакцины для нацеливания на толстую кишку, но не на тонкий кишечник, может представлять собой осуществимую новую стратегию иммунной защиты слизистой ректальной и вагинальной областей.
| 1 |
Vaccinating the gastrointestinal tract induces protection of rectal and vaginal mucosa.
|
Both rectal and vaginal mucosal surfaces serve as transmission routes for pathogenic microorganisms. Vaccination through large intestinal mucosa, previously proven protective for both of these mucosal sites in animal studies, can be achieved successfully by direct intracolorectal (i.c.r.) administration, but this route is clinically impractical. Oral vaccine delivery seems preferable but runs the risk of the vaccine's destruction in the upper gastrointestinal tract. Therefore, we designed a large intestine-targeted oral delivery with pH-dependent microparticles containing vaccine nanoparticles, which induced colorectal immunity in mice comparably to colorectal vaccination and protected against rectal and vaginal viral challenge. Conversely, vaccine targeted to the small intestine induced only small intestinal immunity and provided no rectal or vaginal protection, demonstrating functional compartmentalization within the gut mucosal immune system. Therefore, using this oral vaccine delivery system to target the large intestine, but not the small intestine, may represent a feasible new strategy for immune protection of rectal and vaginal mucosa.
|
1,360 | 11,614,737 |
Монотерапия варениклином является более эффективной после 26 недель лечения по сравнению с комбинированной никотинозаместительной терапией с варениклином или бупропионом.
|
ВАЖНОСТЬ: Комбинация фармакотерапии для лечения никотиновой зависимости может повысить частоту отказа от курения.
ЦЕЛЬ: Определить эффективность и безопасность варениклина и бупропиона с замедленным высвобождением (SR; комбинированная терапия) по сравнению с варениклином (монотерапия) у курильщиков.
ДИЗАЙН, МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ И УЧАСТНИКИ: Рандомизированное, слепое, плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое исследование с 12-недельным периодом лечения и наблюдением до 52 недели, проведённое с октября 2009 года по апрель 2013 года в трех клинических исследовательских центрах на Среднем Западе. Пятьсот шесть взрослых (≥18 лет) курильщиков были случайным образом распределены, и 315 (62%) завершили исследование.
ИНТЕРВЕНЦИИ: 12 недель приема варениклина и бупропиона SR или варениклина и плацебо.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ПОКАЗАТЕЛИ: Основным результатом были показатели отказа от курения на 12 неделе, определенные как продолжительная (отсутствие курения с 2 недели после выбранной даты прекращения) абстиненция и 7-дневная точечная (отсутствие курения в последние 7 дней) абстиненция. Вторичными результатами были показатели продолжительной абстиненции и точечной абстиненции на 26 и 52 неделях. Результаты подтверждены биохимически.
РЕЗУЛЬТАТЫ: На 12 неделе 53,0% группы комбинированной терапии достигли продолжительной абстиненции, а 56,2% достигли 7-дневной точечной абстиненции по сравнению с 43,2% и 48,6% в группе монотерапии варениклином (шансы [OR] 1,49; 95% доверительный интервал [CI] 1,05-2,12; P = 0,03 и OR 1,36; 95% CI 0,95-1,93; P = 0,09 соответственно). На 26-й неделе 36,6% группы комбинированной терапии достигли продолжительной абстиненции, а 38,2% — 7-дневной точечной абстиненции по сравнению с 27,6% и 31,9% в группе монотерапии варениклином (OR 1,52; 95% CI 1,04-2,22; P = 0,03 и OR 1,32; 95% CI 0,91-1,91; P = 0,14 соответственно). На 52-й неделе 30,9% группы комбинированной терапии достигли продолжительной абстиненции, а 36,6% — 7-дневной точечной абстиненции по сравнению с 24,5% и 29,2% в группе монотерапии варениклином (OR 1,39; 95% CI 0,93-2,07; P = 0,11 и OR 1,40; 95% CI 0,96-2,05; P = 0,08 соответственно). Участники, получающие комбинированную терапию, чаще сообщали о тревожности (7,2% против 3,1%; P = 0,04) и депрессивных симптомах (3,6% против 0,8%; P = 0,03).
ВЫВОДЫ И ЗНАЧИМОСТЬ: Среди курильщиков комбинированное использование варениклина и бупропиона, по сравнению с одним варениклином, увеличивало частоту продолжительной абстиненции, но не 7-дневной точечной абстиненции на 12 и 26 неделях. Ни один из результатов не был существенно различен через 52 недели. Требуются дальнейшие исследования для определения роли комбинированной терапии в отказе от курения.
РЕГИСТРАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ: clinicaltrials.gov Identifier: http://clinicaltrials.gov/show/NCT00935818.
| 0 |
Varenicline monotherapy is more effective after 26 weeks of treatment compared to combination nicotine replacement therapies with varenicline or bupropion.
|
IMPORTANCE Combining pharmacotherapies for tobacco-dependence treatment may increase smoking abstinence.
OBJECTIVE To determine efficacy and safety of varenicline and bupropion sustained-release (SR; combination therapy) compared with varenicline (monotherapy) in cigarette smokers.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS Randomized, blinded, placebo-controlled multicenter clinical trial with a 12-week treatment period and follow-up through week 52 conducted between October 2009 and April 2013 at 3 midwestern clinical research sites. Five hundred six adult (≥18 years) cigarette smokers were randomly assigned and 315 (62%) completed the study.
INTERVENTIONS Twelve weeks of varenicline and bupropion SR or varenicline and placebo.
MAIN OUTCOMES AND MEASURES Primary outcome was abstinence rates at week 12, defined as prolonged (no smoking from 2 weeks after the target quit date) abstinence and 7-day point-prevalence (no smoking past 7 days) abstinence. Secondary outcomes were prolonged and point-prevalence smoking abstinence rates at weeks 26 and 52. Outcomes were biochemically confirmed.
RESULTS At 12 weeks, 53.0% of the combination therapy group achieved prolonged smoking abstinence and 56.2% achieved 7-day point-prevalence smoking abstinence compared with 43.2% and 48.6% in varenicline monotherapy (odds ratio [OR], 1.49; 95% CI, 1.05-2.12; P = .03 and OR, 1.36; 95% CI, 0.95-1.93; P = .09, respectively). At 26 weeks, 36.6% of the combination therapy group achieved prolonged and 38.2% achieved 7-day point-prevalence smoking abstinence compared with 27.6% and 31.9% in varenicline monotherapy (OR, 1.52; 95% CI, 1.04-2.22; P = .03 and OR, 1.32; 95% CI, 0.91-1.91; P = .14, respectively). At 52 weeks, 30.9% of the combination therapy group achieved prolonged and 36.6% achieved 7-day point-prevalence smoking abstinence compared with 24.5% and 29.2% in varenicline monotherapy (OR, 1.39; 95% CI, 0.93-2.07; P = .11 and OR, 1.40; 95% CI, 0.96-2.05; P = .08, respectively). Participants receiving combination therapy reported more anxiety (7.2% vs 3.1%; P = .04) and depressive symptoms (3.6% vs 0.8%; P = .03).
CONCLUSIONS AND RELEVANCE Among cigarette smokers, combined use of varenicline and bupropion, compared with varenicline alone, increased prolonged abstinence but not 7-day point prevalence at 12 and 26 weeks. Neither outcome was significantly different at 52 weeks. Further research is required to determine the role of combination therapy in smoking cessation.
TRIAL REGISTRATION clinicaltrials.gov Identifier: http://clinicaltrials.gov/show/NCT00935818.
|
1,361 | 15,488,881 |
Изменение уровней экспрессии EBI2 влияет на позиционирование и миграцию B-клеток.
|
Гуморальный иммунитет зависит как от быстрой, так и от долгосрочной выработки антител против вторгающихся патогенов. Это достигается путем формирования пространственно различающихся популяций экстрафолликулярных плазмобластов и фолликулярных центров размножения (GC) B-клеток, однако сигналы, направляющие реагирующие B-клетки в эти альтернативные области, до конца не выяснены. Здесь мы показываем, что экспрессия сиротского рецептора, связанного с G-белком, гена 2, индуцируемого вирусом Эпштейна-Барр (EBI2, также известного как GPR183), активированными B-клетками была необходима для их перемещения в экстрафолликулярные зоны и индукции ранних плазмобластных ответов. Напротив, снижение экспрессии EBI2 позволяло B-клеткам проникать в центр фолликулов и способствовало эффективному формированию центров размножения. Таким образом, EBI2 обеспечивает ранее не охарактеризованное измерение миграции B-клеток, которое имеет решающее значение для координации быстрых и долгосрочных антительных ответов.
| 1 |
Varying expression levels of EBI2 affect the positioning and migration of B cells.
|
Humoral immunity depends on both rapid and long-term antibody production against invading pathogens. This is achieved by the generation of spatially distinct extrafollicular plasmablast and follicular germinal center (GC) B cell populations, but the signals that guide responding B cells to these alternative compartments have not been fully elucidated. Here, we show that expression of the orphan G protein-coupled receptor Epstein-Barr virus-induced gene 2 (EBI2, also known as GPR183) by activated B cells was essential for their movement to extrafollicular sites and induction of early plasmablast responses. Conversely, downregulation of EBI2 enabled B cells to access the center of follicles and promoted efficient GC formation. EBI2 therefore provides a previously uncharacterized dimension to B cell migration that is crucial for coordinating rapid versus long-term antibody responses.
|
1,361 | 15,058,155 |
Изменение уровней экспрессии EBI2 влияет на позиционирование и миграцию В-клеток.
|
EBI2, также известный как GPR183, является рецептором, сопряженным с G-белком, который был впервые идентифицирован в 1993 году как один из основных генов, индуцируемых вирусом Эпштейна-Барра (EBV) в клеточной линии лимфомы Беркитта BL41. После того как в 2009 году было сообщено, что этот рецептор играет ключевую роль в регулировании миграции и реакции В-клеток, мы начали исследования в поиске его эндогенного лиганда. В 2011 году мы и другая группа сообщили об идентификации 7α, 25-дигидроксихолестерола (7α, 25-OHC), оксистерина, в качестве вероятного физиологического лиганда EBI2. Несколько последующих исследований дополнительно прояснили, как 7α, 25-OHC связывается с EBI2, и как градиент 7α, 25-OHC может формироваться in vivo, регулируя миграцию, активацию и функции В-клеток, Т-клеток, дендритных клеток (DCs), моноцитов/макрофагов и астроцитов. Идентификация 7α, 25-OHC как лиганда рецептора, сопряженного с G-белком, обнаружила ранее неизвестную сигнальную систему оксистеринов — класса молекул, которые обладают значительным биологическим воздействием. Считается, что нарушение синтеза или функций этих молекул способствует возникновению воспалений и аутоиммунных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных расстройств, рака, а также метаболических заболеваний, таких как диабет, ожирение и дислипидемия. Таким образом, EBI2 может представлять собой перспективную мишень для терапевтических вмешательств при лечении заболеваний человека.
| 1 |
Varying expression levels of EBI2 affect the positioning and migration of B cells.
|
EBI2, aka GPR183, is a G-couple receptor originally identified in 1993 as one of main genes induced in Burkitt's lymphoma cell line BL41 by Epstein-Barr virus (EBV) infection. After it was reported in 2009 that the receptor played a key role in regulating B cell migration and responses, we initiated an effort in looking for its endogenous ligand. In 2011 we and another group reported the identification of 7α, 25-dihydroxyxcholesterol (7α, 25-OHC), an oxysterol, as the likely physiological ligand of EBI2. A few subsequently published studies further elucidated how 7α, 25-OHC bound to EBI2, and how a gradient of 7α, 25-OHC could be generated in vivo and regulated migration, activation, and functions of B cells, T cells, dendritic cells (DCs), monocytes/macrophages, and astrocytes. The identification of 7α, 25-OHC as a G protein-coupled receptor ligand revealed a previously unknown signaling system of oxysterols, a class of molecules which exert profound biological functions. Dysregulation of the synthesis or functions of these molecules is believed to contribute to inflammation and autoimmune diseases, cardiovascular diseases, neurodegenerative diseases, cancer as well as metabolic diseases such as diabetes, obesity, and dyslipidemia. Therefore EBI2 may represent a promising target for therapeutic interventions for human diseases.
|
1,366 | 4,406,819 |
Белок VgrG (Tssl) прокалывает мембраны, формируя шип на конце трубчатого аппарата.
|
Тип VI секреторной системы бактерий (T6SS) — это крупная многокомпонентная, динамическая макромолекулярная машина, играющая важную роль в экологии многих грамотрицательных бактерий. T6SS отвечает за транслокацию широкого спектра токсичных эффекторов, позволяя хищным клеткам убивать как прокариотические, так и эукариотические клетки-жертвы. Органелла T6SS функционально аналогична сократительным хвостам бактериофагов и, как считается, атакует клетки, первоначально проникая в них через тримерный белковый комплекс, называемый VgrG-шип. Точный белковый состав органеллы T6SS, а также механизмы выбора и доставки эффекторов остаются неизвестными. Здесь мы сообщаем, что белки из суперсемейства повторов PAAR (пролин-аланин-аланин-аргинин) образуют заостренное коническое расширение на VgrG-шипе, которое дополнительно участвует в прикреплении доменов эффекторов к шипу. Кристаллические структуры двух белков с PAAR-повтором, связанных с партнерами, похожими на VgrG, показывают, что эти белки заостряют кончик комплекса шипов T6SS. Мы демонстрируем, что белки PAAR необходимы для секреции, опосредованной T6SS, и уничтожения целевых клеток такими бактериями, как Vibrio cholerae и Acinetobacter baylyi. Наши результаты указывают на новую модель органеллы T6SS, в которой комплекс шипов VgrG-PAAR украшается множественными эффекторами, которые доставляются одновременно в целевые клетки в рамках одного события транслокации, управляемого сокращением.
| 1 |
VgrG (Tssl) protein punctures membranes by forming a spike at the tip of the tube apparatus.
|
The bacterial type VI secretion system (T6SS) is a large multicomponent, dynamic macromolecular machine that has an important role in the ecology of many Gram-negative bacteria. T6SS is responsible for translocation of a wide range of toxic effector molecules, allowing predatory cells to kill both prokaryotic as well as eukaryotic prey cells. The T6SS organelle is functionally analogous to contractile tails of bacteriophages and is thought to attack cells by initially penetrating them with a trimeric protein complex called the VgrG spike. Neither the exact protein composition of the T6SS organelle nor the mechanisms of effector selection and delivery are known. Here we report that proteins from the PAAR (proline-alanine-alanine-arginine) repeat superfamily form a sharp conical extension on the VgrG spike, which is further involved in attaching effector domains to the spike. The crystal structures of two PAAR-repeat proteins bound to VgrG-like partners show that these proteins sharpen the tip of the T6SS spike complex. We demonstrate that PAAR proteins are essential for T6SS-mediated secretion and target cell killing by Vibrio cholerae and Acinetobacter baylyi. Our results indicate a new model of the T6SS organelle in which the VgrG-PAAR spike complex is decorated with multiple effectors that are delivered simultaneously into target cells in a single contraction-driven translocation event.
|
1,367 | 2,425,364 |
Дефицит витамина D влияет на вес при рождении.
|
ЦЕЛЬ
Оценить влияние уровней 25-гидроксивитамина D (25-OHD) на исходы беременности и параметры новорожденных.
ДИЗАЙН
Систематический обзор и мета-анализ.
ИСТОЧНИКИ ДАННЫХ
Medline (1966 по август 2012 года), PubMed (2008 по август 2012 года), Embase (1980 по август 2012 года), CINAHL (1981 по август 2012 года), база данных систематических обзоров Cochrane и база данных зарегистрированных клинических испытаний Cochrane.
ОТБОР ИССЛЕДОВАНИЙ
Исследования, сообщающие о взаимосвязи между уровнями 25-OHD в сыворотке крови во время беременности и интересующими исходами (преэклампсия, гестационный сахарный диабет, бактериальный вагиноз, кесарево сечение, дети с малым размером для гестационного возраста, масса тела при рождении, длина тела при рождении и окружность головы).
ИЗВЛЕЧЕНИЕ ДАННЫХ
Два автора независимо извлекали данные из оригинальных исследовательских статей, включая ключевые показатели качества исследований. Мы провели объединение наибольших скорректированных отношения шансов и взвешенных средних разностей. Ассоциации проверялись в подгруппах, представляющих различные характеристики пациентов и качество исследований.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Всего было выявлено и изучено на предмет соответствия 3357 исследований. В итоговый анализ вошло 31 исследование. Недостаточные уровни 25-OHD в сыворотке крови были связаны с гестационным сахарным диабетом (обобщенное отношение шансов 1.49, 95% доверительный интервал 1.18 до 1.89), преэклампсией (1.79, 1.25 до 2.58) и рождениями детей с малым размером для гестационного возраста (1.85, 1.52 до 2.26). У беременных женщин с низким уровнем 25-OHD в сыворотке крови был повышенный риск бактериального вагиноза и рождения детей с низкой массой тела, но не родов путем кесарева сечения.
ВЫВОД
Дефицит витамина D связан с повышенным риском гестационного сахарного диабета, преэклампсии и рождения детей с малым размером для гестационного возраста. У беременных женщин с низким уровнем 25-OHD также был повышенный риск бактериального вагиноза и рождения детей с низкой массой тела, но не родов путем кесарева сечения.
| 1 |
Vitamin D deficiency effects birth weight.
|
OBJECTIVE To assess the effect of 25-hydroxyvitamin D (25-OHD) levels on pregnancy outcomes and birth variables.
DESIGN Systematic review and meta-analysis.
DATA SOURCES Medline (1966 to August 2012), PubMed (2008 to August 2012), Embase (1980 to August 2012), CINAHL (1981 to August 2012), the Cochrane database of systematic reviews, and the Cochrane database of registered clinical trials. STUDY SELECTION Studies reporting on the association between serum 25-OHD levels during pregnancy and the outcomes of interest (pre-eclampsia, gestational diabetes, bacterial vaginosis, caesarean section, small for gestational age infants, birth weight, birth length, and head circumference).
DATA EXTRACTION Two authors independently extracted data from original research articles, including key indicators of study quality. We pooled the most adjusted odds ratios and weighted mean differences. Associations were tested in subgroups representing different patient characteristics and study quality.
RESULTS 3357 studies were identified and reviewed for eligibility. 31 eligible studies were included in the final analysis. Insufficient serum levels of 25-OHD were associated with gestational diabetes (pooled odds ratio 1.49, 95% confidence interval 1.18 to 1.89), pre-eclampsia (1.79, 1.25 to 2.58), and small for gestational age infants (1.85, 1.52 to 2.26). Pregnant women with low serum 25-OHD levels had an increased risk of bacterial vaginosis and low birthweight infants but not delivery by caesarean section.
CONCLUSION Vitamin D insufficiency is associated with an increased risk of gestational diabetes, pre-eclampsia, and small for gestational age infants. Pregnant women with low 25-OHD levels had an increased risk of bacterial vaginosis and lower birth weight infants, but not delivery by caesarean section.
|
1,371 | 16,256,507 |
Витамин D является важным фактором во взаимоотношении между кальцием и паратиреоидным гормоном.
|
КОНТЕКСТ
Оптимальный уровень витамина D для здоровья костей получил большее признание в последние годы. Однако идеальное потребление витамина D до сих пор неизвестно. Сывороточная концентрация 25-гидроксивитамина D является общепринятым показателем уровня витамина D, но универсального референтного уровня достигнуто не было.
ЦЕЛЬ
Исследовать относительное значение высокого потребления кальция и уровня сывороточного 25-гидроксивитамина D для поддержания кальциевого гомеостаза, определяемого концентрацией интактного паратиреоидного гормона (ПТГ) в сыворотке.
ДИЗАЙН, МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ И УЧАСТНИКИ
Поперечное исследование, проведенное среди 2310 здоровых взрослых жителей Исландии, разделенных на три возрастные группы (30-45 лет, 50-65 лет и 70-85 лет) и набранных в период с февраля 2001 года по январь 2003 года. Участникам было предложено заполнить полуколичественный опросник частоты потребления пищи, который оценивал потребление витамина D и кальция. Участники были дополнительно разделены на группы в зависимости от потребления кальция (<800 мг/сут, 800-1200 мг/сут и >1200 мг/сут) и уровня сывороточного 25-гидроксивитамина D (<10 нг/мл, 10-18 нг/мл и >18 нг/мл).
ОСНОВНОЙ ИЗМЕРЯЕМЫЙ ПОКАЗАТЕЛЬ
Сывороточный уровень интактного ПТГ в зависимости от потребления кальция и витамина D.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Всего 944 здоровых участника завершили все этапы исследования. После поправки на соответствующие факторы концентрация сывороточного ПТГ была самой низкой в группе с уровнем сывороточного 25-гидроксивитамина D более 18 нг/мл и самой высокой в группе с уровнем менее 10 нг/мл. При низком уровне сывороточного 25-гидроксивитамина D (<10 нг/мл) потребление кальция менее 800 мг/сут по сравнению с более чем 1200 мг/сут было значительно связано с более высоким уровнем сывороточного ПТГ (P = .04); кроме того, при потреблении кальция более 1200 мг/сут наблюдалась значительная разница между группами с самым низким и самым высоким уровнями витамина D (P = .04).
ВЫВОДЫ
При условии, что уровень витамина D обеспечен, потребление кальция свыше 800 мг/сут может быть излишним для поддержания кальциевого обмена. Для достижения адекватного уровня витамина D в северных регионах необходимы добавки витамина D.
| 1 |
Vitamin D is an important factor in the relationship between calcium and parathyroid hormone.
|
CONTEXT Adequate vitamin D status for optimum bone health has received increased recognition in recent years; however, the ideal intake is not known. Serum 25-hydroxyvitamin D is the generally accepted indicator of vitamin D status, but no universal reference level has been reached.
OBJECTIVE To investigate the relative importance of high calcium intake and serum 25-hydroxyvitamin D for calcium homeostasis, as determined by serum intact parathyroid hormone (PTH).
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS Cross-sectional study of 2310 healthy Icelandic adults who were divided equally into 3 age groups (30-45 years, 50-65 years, or 70-85 years) and recruited from February 2001 to January 2003. They were administered a semi-quantitative food frequency questionnaire, which assessed vitamin D and calcium intake. Participants were further divided into groups according to calcium intake (<800 mg/d, 800-1200 mg/d, and >1200 mg/d) and serum 25-hydroxyvitamin D level (<10 ng/mL, 10-18 ng/mL, and >18 ng/mL).
MAIN OUTCOME MEASURE Serum intact PTH as determined by calcium intake and vitamin D. RESULTS A total of 944 healthy participants completed all parts of the study. After adjusting for relevant factors, serum PTH was lowest in the group with a serum 25-hydroxyvitamin D level of more than 18 ng/mL but highest in the group with a serum 25-hydroxyvitamin D level of less than 10 ng/mL. At the low serum 25-hydroxyvitamin D level (<10 ng/mL), calcium intake of less than 800 mg/d vs more than 1200 mg/d was significantly associated with higher serum PTH (P = .04); and at a calcium intake of more than 1200 mg/d, there was a significant difference between the lowest and highest vitamin D groups (P = .04).
CONCLUSIONS As long as vitamin D status is ensured, calcium intake levels of more than 800 mg/d may be unnecessary for maintaining calcium metabolism. Vitamin D supplements are necessary for adequate vitamin D status in northern climates.
|
1,372 | 21,003,930 |
Хождение в зоне дорожного движения в Лондоне не улучшило функцию легких у пожилых людей.
|
ФОН ПОВЕСТВОВАНИЯ
Длительное воздействие загрязнения может привести к ускорению снижения лёгочной функции, особенно у пожилых людей и тех, кто страдает хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ), тогда как кратковременное воздействие на высоких уровнях загрязнения связано с повышенной смертностью от ишемической болезни сердца и обострениями ХОБЛ. Мы поставили целью оценить влияние загрязнённого воздуха на реакцию дыхательной и сердечно-сосудистой систем при прогулке по оживлённой улице с высоким уровнем загрязнения по сравнению с прогулкой в зоне без транспорта с более низким уровнем загрязнения у пожилых людей.
МЕТОДЫ
В этом рандомизированном перекрёстном исследовании мы набрали мужчин и женщин в возрасте 60 лет и старше с ангиографически подтверждённой стабильной ишемической болезнью сердца или ХОБЛ стадии 2 по классификации Глобальной инициативы по ХОБЛ, которые находились в клинически стабильном состоянии в течение 6 месяцев, а также здоровых добровольцев сопоставимого возраста. Люди с ишемической болезнью сердца или ХОБЛ набирались из существующих баз данных и амбулаторных клиник дыхательных или кардиологических заболеваний Королевского фонда Brompton & Harefield NHS, а здоровые добровольцы – через объявления и из существующих баз данных. Все участники не курили как минимум 12 месяцев, а медикаменты принимали согласно рекомендациям своих врачей во время исследования. Участники случайным образом были распределены, вытягивая номерные жетоны из мешочка, на 2-часовую прогулку либо по оживлённой улице Лондона (Оксфорд-стрит), либо по городскому парку (Гайд-парк). Базовые измерения участников проводились до прогулки в лаборатории больницы. Во время каждой прогулки измерялись концентрации чёрного углерода, мелкодисперсных частиц (PM), ультрадисперсных частиц, а также двуокиси азота (NO2).
РЕЗУЛЬТАТЫ
В период с октября 2012 по июнь 2014 года мы обследовали 135 участников, из которых были отобраны 40 здоровых добровольцев, 40 человек с ХОБЛ и 39 с ишемической болезнью сердца. Концентрации чёрного углерода, NO2, PM10, PM2.5 и ультрадисперсных частиц оказались выше на Оксфорд-стрит, чем в Гайд-парке. У участников с ХОБЛ чаще возникали кашель (отношение шансов [OR] 1,95, 95% доверительный интервал [CI] 0,96-3,95; p<0,1), мокрота (3,15, 1,39-7,13; p<0,05), одышка (1,86, 0,97-3,57; p<0,1) и свистящее дыхание (4,00, 1,52-10,50; p<0,05) после прогулки по Оксфорд-стрит по сравнению с Гайд-парком. У всех участников, независимо от состояния их здоровья, прогулка в Гайд-парке приводила к увеличению функции лёгких (объём форсированного выдоха за первую секунду [FEV1] и форсированная жизненная ёмкость лёгких [FVC]) и снижению скорости пульсовой волны (PWV) и индекса аугментации вплоть до 26 часов после прогулки. Напротив, эти благотворные результаты были сглажены после прогулки по Оксфорд-стрит. У участников с ХОБЛ снижение FEV1 и FVC и увеличение R5-20 были связаны с увеличением воздействия NO2, ультрадисперсных частиц и PM2.5 во время прогулки, а также с увеличением PWV и индекса аугментации при воздействии NO2 и ультрадисперсных частиц. У здоровых добровольцев PWV и индекс аугментации были связаны с воздействием чёрного углерода и ультрадисперсных частиц.
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ
Кратковременное воздействие транспортного загрязнения воздуха предотвращает благоприятные кардиопульмональные эффекты от прогулок у людей с ХОБЛ, ишемической болезнью сердца и у лиц без хронических кардиопульмональных заболеваний. Использование медикаментов может уменьшить неблагоприятные последствия загрязнения воздуха у людей с ишемической болезнью сердца. Политики должны стремиться к контролю уровней загрязнения воздуха на оживленных улицах с учётом этих негативных эффектов на здоровье.
ФИНАНСИРОВАНИЕ
Фонд British Heart Foundation.
| 1 |
Walking in traffic areas in London did not improve lung function in elderly adults.
|
BACKGROUND Long-term exposure to pollution can lead to an increase in the rate of decline of lung function, especially in older individuals and in those with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), whereas shorter-term exposure at higher pollution levels has been implicated in causing excess deaths from ischaemic heart disease and exacerbations of COPD. We aimed to assess the effects on respiratory and cardiovascular responses of walking down a busy street with high levels of pollution compared with walking in a traffic-free area with lower pollution levels in older adults.
METHODS In this randomised, crossover study, we recruited men and women aged 60 years and older with angiographically proven stable ischaemic heart disease or stage 2 Global initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD) COPD who had been clinically stable for 6 months, and age-matched healthy volunteers. Individuals with ischaemic heart disease or COPD were recruited from existing databases or outpatient respiratory and cardiology clinics at the Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust and age-matched healthy volunteers using advertising and existing databases. All participants had abstained from smoking for at least 12 months and medications were taken as recommended by participants' doctors during the study. Participants were randomly assigned by drawing numbered disks at random from a bag to do a 2 h walk either along a commercial street in London (Oxford Street) or in an urban park (Hyde Park). Baseline measurements of participants were taken before the walk in the hospital laboratory. During each walk session, black carbon, particulate matter (PM) concentrations, ultrafine particles, and nitrogen dioxide (NO2) concentrations were measured.
FINDINGS Between October, 2012, and June, 2014, we screened 135 participants, of whom 40 healthy volunteers, 40 individuals with COPD, and 39 with ischaemic heart disease were recruited. Concentrations of black carbon, NO2, PM10, PM2.5, and ultrafine particles were higher on Oxford Street than in Hyde Park. Participants with COPD reported more cough (odds ratio [OR] 1·95, 95% CI 0·96-3·95; p<0·1), sputum (3·15, 1·39-7·13; p<0·05), shortness of breath (1·86, 0·97-3·57; p<0·1), and wheeze (4·00, 1·52-10·50; p<0·05) after walking down Oxford Street compared with Hyde Park. In all participants, irrespective of their disease status, walking in Hyde Park led to an increase in lung function (forced expiratory volume in the first second [FEV1] and forced vital capacity [FVC]) and a decrease in pulse wave velocity (PWV) and augmentation index up to 26 h after the walk. By contrast, these beneficial responses were attenuated after walking on Oxford Street. In participants with COPD, a reduction in FEV1 and FVC, and an increase in R5-20 were associated with an increase in during-walk exposure to NO2, ultrafine particles and PM2.5, and an increase in PWV and augmentation index with NO2 and ultrafine particles. In healthy volunteers, PWV and augmentation index were associated both with black carbon and ultrafine particles.
INTERPRETATION Short-term exposure to traffic pollution prevents the beneficial cardiopulmonary effects of walking in people with COPD, ischaemic heart disease, and those free from chronic cardiopulmonary diseases. Medication use might reduce the adverse effects of air pollution in individuals with ischaemic heart disease. Policies should aim to control ambient levels of air pollution along busy streets in view of these negative health effects.
FUNDING British Heart Foundation.
|
1,373 | 21,003,930 |
Прогулки в местах с движением транспорта в Лондоне улучшают функцию легких у пожилых людей.
|
ФОН ПОВЕСТВОВАНИЯ
Длительное воздействие загрязнения может привести к ускорению снижения лёгочной функции, особенно у пожилых людей и тех, кто страдает хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ), тогда как кратковременное воздействие на высоких уровнях загрязнения связано с повышенной смертностью от ишемической болезни сердца и обострениями ХОБЛ. Мы поставили целью оценить влияние загрязнённого воздуха на реакцию дыхательной и сердечно-сосудистой систем при прогулке по оживлённой улице с высоким уровнем загрязнения по сравнению с прогулкой в зоне без транспорта с более низким уровнем загрязнения у пожилых людей.
МЕТОДЫ
В этом рандомизированном перекрёстном исследовании мы набрали мужчин и женщин в возрасте 60 лет и старше с ангиографически подтверждённой стабильной ишемической болезнью сердца или ХОБЛ стадии 2 по классификации Глобальной инициативы по ХОБЛ, которые находились в клинически стабильном состоянии в течение 6 месяцев, а также здоровых добровольцев сопоставимого возраста. Люди с ишемической болезнью сердца или ХОБЛ набирались из существующих баз данных и амбулаторных клиник дыхательных или кардиологических заболеваний Королевского фонда Brompton & Harefield NHS, а здоровые добровольцы – через объявления и из существующих баз данных. Все участники не курили как минимум 12 месяцев, а медикаменты принимали согласно рекомендациям своих врачей во время исследования. Участники случайным образом были распределены, вытягивая номерные жетоны из мешочка, на 2-часовую прогулку либо по оживлённой улице Лондона (Оксфорд-стрит), либо по городскому парку (Гайд-парк). Базовые измерения участников проводились до прогулки в лаборатории больницы. Во время каждой прогулки измерялись концентрации чёрного углерода, мелкодисперсных частиц (PM), ультрадисперсных частиц, а также двуокиси азота (NO2).
РЕЗУЛЬТАТЫ
В период с октября 2012 по июнь 2014 года мы обследовали 135 участников, из которых были отобраны 40 здоровых добровольцев, 40 человек с ХОБЛ и 39 с ишемической болезнью сердца. Концентрации чёрного углерода, NO2, PM10, PM2.5 и ультрадисперсных частиц оказались выше на Оксфорд-стрит, чем в Гайд-парке. У участников с ХОБЛ чаще возникали кашель (отношение шансов [OR] 1,95, 95% доверительный интервал [CI] 0,96-3,95; p<0,1), мокрота (3,15, 1,39-7,13; p<0,05), одышка (1,86, 0,97-3,57; p<0,1) и свистящее дыхание (4,00, 1,52-10,50; p<0,05) после прогулки по Оксфорд-стрит по сравнению с Гайд-парком. У всех участников, независимо от состояния их здоровья, прогулка в Гайд-парке приводила к увеличению функции лёгких (объём форсированного выдоха за первую секунду [FEV1] и форсированная жизненная ёмкость лёгких [FVC]) и снижению скорости пульсовой волны (PWV) и индекса аугментации вплоть до 26 часов после прогулки. Напротив, эти благотворные результаты были сглажены после прогулки по Оксфорд-стрит. У участников с ХОБЛ снижение FEV1 и FVC и увеличение R5-20 были связаны с увеличением воздействия NO2, ультрадисперсных частиц и PM2.5 во время прогулки, а также с увеличением PWV и индекса аугментации при воздействии NO2 и ультрадисперсных частиц. У здоровых добровольцев PWV и индекс аугментации были связаны с воздействием чёрного углерода и ультрадисперсных частиц.
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ
Кратковременное воздействие транспортного загрязнения воздуха предотвращает благоприятные кардиопульмональные эффекты от прогулок у людей с ХОБЛ, ишемической болезнью сердца и у лиц без хронических кардиопульмональных заболеваний. Использование медикаментов может уменьшить неблагоприятные последствия загрязнения воздуха у людей с ишемической болезнью сердца. Политики должны стремиться к контролю уровней загрязнения воздуха на оживленных улицах с учётом этих негативных эффектов на здоровье.
ФИНАНСИРОВАНИЕ
Фонд British Heart Foundation.
| 0 |
Walking in traffic areas in London improves lung function in elderly adults.
|
BACKGROUND Long-term exposure to pollution can lead to an increase in the rate of decline of lung function, especially in older individuals and in those with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), whereas shorter-term exposure at higher pollution levels has been implicated in causing excess deaths from ischaemic heart disease and exacerbations of COPD. We aimed to assess the effects on respiratory and cardiovascular responses of walking down a busy street with high levels of pollution compared with walking in a traffic-free area with lower pollution levels in older adults.
METHODS In this randomised, crossover study, we recruited men and women aged 60 years and older with angiographically proven stable ischaemic heart disease or stage 2 Global initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD) COPD who had been clinically stable for 6 months, and age-matched healthy volunteers. Individuals with ischaemic heart disease or COPD were recruited from existing databases or outpatient respiratory and cardiology clinics at the Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust and age-matched healthy volunteers using advertising and existing databases. All participants had abstained from smoking for at least 12 months and medications were taken as recommended by participants' doctors during the study. Participants were randomly assigned by drawing numbered disks at random from a bag to do a 2 h walk either along a commercial street in London (Oxford Street) or in an urban park (Hyde Park). Baseline measurements of participants were taken before the walk in the hospital laboratory. During each walk session, black carbon, particulate matter (PM) concentrations, ultrafine particles, and nitrogen dioxide (NO2) concentrations were measured.
FINDINGS Between October, 2012, and June, 2014, we screened 135 participants, of whom 40 healthy volunteers, 40 individuals with COPD, and 39 with ischaemic heart disease were recruited. Concentrations of black carbon, NO2, PM10, PM2.5, and ultrafine particles were higher on Oxford Street than in Hyde Park. Participants with COPD reported more cough (odds ratio [OR] 1·95, 95% CI 0·96-3·95; p<0·1), sputum (3·15, 1·39-7·13; p<0·05), shortness of breath (1·86, 0·97-3·57; p<0·1), and wheeze (4·00, 1·52-10·50; p<0·05) after walking down Oxford Street compared with Hyde Park. In all participants, irrespective of their disease status, walking in Hyde Park led to an increase in lung function (forced expiratory volume in the first second [FEV1] and forced vital capacity [FVC]) and a decrease in pulse wave velocity (PWV) and augmentation index up to 26 h after the walk. By contrast, these beneficial responses were attenuated after walking on Oxford Street. In participants with COPD, a reduction in FEV1 and FVC, and an increase in R5-20 were associated with an increase in during-walk exposure to NO2, ultrafine particles and PM2.5, and an increase in PWV and augmentation index with NO2 and ultrafine particles. In healthy volunteers, PWV and augmentation index were associated both with black carbon and ultrafine particles.
INTERPRETATION Short-term exposure to traffic pollution prevents the beneficial cardiopulmonary effects of walking in people with COPD, ischaemic heart disease, and those free from chronic cardiopulmonary diseases. Medication use might reduce the adverse effects of air pollution in individuals with ischaemic heart disease. Policies should aim to control ambient levels of air pollution along busy streets in view of these negative health effects.
FUNDING British Heart Foundation.
|
1,376 | 3,944,632 |
Полное облучение мозга увеличивает частоту появления новых метастазов в мозге.
|
КОНТЕКСТ
У пациентов с метастазами в головной мозг остается неясным, оказывает ли добавление предварительной лучевой терапии всего головного мозга (WBRT) к стереотаксической лучевой хирургии (SRS) положительное воздействие на смертность или неврологические функции по сравнению с одной лишь SRS.
ЦЕЛЬ
Определить, приводит ли сочетание WBRT и SRS к улучшению выживаемости, контролю опухоли головного мозга, сохранению функционального состояния и снижению частоты неврологической смерти.
ДИЗАЙН, УСЛОВИЯ И ПАЦИЕНТЫ
Рандомизированное контролируемое исследование с участием 132 пациентов с 1-4 метастазами в головной мозг, каждый диаметром менее 3 см, проведенное в 11 больницах Японии с октября 1999 года по декабрь 2003 года.
ИНТЕРВЕНЦИИ
Пациенты были случайным образом распределены для получения либо WBRT в сочетании с SRS (65 пациентов), либо одной лишь SRS (67 пациентов).
ОСНОВНЫЕ ИСХОДНЫЕ ПАРАМЕТРЫ
Основной конечной точкой была общая выживаемость; вторичные конечные точки включали рецидив опухоли в головном мозге, повторное лечение головного мозга, сохранение функциональности, токсическое влияние радиации и причину смерти.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Медиана времени выживания и 1-летний расчетный показатель выживаемости составили 7,5 месяцев и 38,5% (95% доверительный интервал, 26,7%-50,3%) в группе WBRT + SRS и 8,0 месяцев и 28,4% (95% доверительный интервал, 17,6%-39,2%) в группе одной лишь SRS (P = 0,42). Частота рецидивов опухоли головного мозга через 12 месяцев составила 46,8% в группе WBRT + SRS и 76,4% в группе одной SRS (P<0,001). Повторное лечение головного мозга потребовалось реже в группе WBRT + SRS (n = 10), чем в группе с одной SRS (n = 29) (P<0,001). Смерть по неврологическим причинам наблюдалась у 22,8% пациентов в группе WBRT + SRS и у 19,3% пациентов, лечившихся одной лишь SRS (P = 0,64). Значительных различий в системной и неврологической функции, а также в токсических эффектах радиации выявлено не было.
ВЫВОДЫ
По сравнению с одной лишь SRS, использование WBRT в сочетании с SRS не улучшило выживаемость пациентов с 1-4 метастазами в головной мозг, однако внутричерепной рецидив происходил значительно чаще у тех, кто не получал WBRT. Таким образом, при отсутствии предварительной WBRT часто требуется повторное лечение.
РЕГИСТРАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ
umin.ac.jp/ctr Identifier: C000000412.
| 0 |
Whole brain radiotherapy increases the occurrence of new brain metastases.
|
CONTEXT In patients with brain metastases, it is unclear whether adding up-front whole-brain radiation therapy (WBRT) to stereotactic radiosurgery (SRS) has beneficial effects on mortality or neurologic function compared with SRS alone.
OBJECTIVE To determine if WBRT combined with SRS results in improvements in survival, brain tumor control, functional preservation rate, and frequency of neurologic death.
DESIGN, SETTING, AND PATIENTS Randomized controlled trial of 132 patients with 1 to 4 brain metastases, each less than 3 cm in diameter, enrolled at 11 hospitals in Japan between October 1999 and December 2003.
INTERVENTIONS Patients were randomly assigned to receive WBRT plus SRS (65 patients) or SRS alone (67 patients).
MAIN OUTCOME MEASURES The primary end point was overall survival; secondary end points were brain tumor recurrence, salvage brain treatment, functional preservation, toxic effects of radiation, and cause of death.
RESULTS The median survival time and the 1-year actuarial survival rate were 7.5 months and 38.5% (95% confidence interval, 26.7%-50.3%) in the WBRT + SRS group and 8.0 months and 28.4% (95% confidence interval, 17.6%-39.2%) for SRS alone (P = .42). The 12-month brain tumor recurrence rate was 46.8% in the WBRT + SRS group and 76.4% for SRS alone group (P<.001). Salvage brain treatment was less frequently required in the WBRT + SRS group (n = 10) than with SRS alone (n = 29) (P<.001). Death was attributed to neurologic causes in 22.8% of patients in the WBRT + SRS group and in 19.3% of those treated with SRS alone (P = .64). There were no significant differences in systemic and neurologic functional preservation and toxic effects of radiation.
CONCLUSIONS Compared with SRS alone, the use of WBRT plus SRS did not improve survival for patients with 1 to 4 brain metastases, but intracranial relapse occurred considerably more frequently in those who did not receive WBRT. Consequently, salvage treatment is frequently required when up-front WBRT is not used.
TRIAL REGISTRATION umin.ac.jp/ctr Identifier: C000000412.
|
1,378 | 2,488,880 |
Женщины более подвержены смертности от пневмонии по сравнению с мужчинами.
|
КОНТЕКСТ
Хотя установлено, что стратегии управления и результаты лечения многих заболеваний различаются в зависимости от пола, влияние пола на инфекционные заболевания не было достаточно изучено.
ЦЕЛЬ
Исследовать роль пола среди госпитализированных пациентов, проходящих лечение от инфекции.
ДИЗАЙН
Наблюдательное когортное исследование, проведенное в течение 26 месяцев с декабря 1996 года по январь 1999 года.
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ
Больница, связанная с университетом.
УЧАСТНИКИ
Всего 892 пациента из хирургических отделений больницы с 1470 последовательными инфекционными эпизодами (782 у мужчин и 688 у женщин).
ОСНОВНЫЕ ИЗМЕРЯЕМЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Смертность во время госпитализации в зависимости от пола в целом при инфекционных эпизодах и для конкретных инфекционных очагов, включая легкие, брюшину, кровеносную систему, катетеры, мочевыводящие пути, хирургические раны и кожу/мягкие ткани.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Среди всех инфекций не было выявлено значительных различий в смертности, основанных на половом признаке (мужчины – 11,1% против женщин – 14,2%; P = 0,07). После проведения логистического регрессионного анализа факторами, независимо связанными со смертностью, оказались более высокий показатель APACHE II (Оценка острого состояния и хронических заболеваний), пожилой возраст, онкологические заболевания, переливание крови и диагностика инфекции спустя более 7 дней после госпитализации, но не пол (коэффициент шансов [OR] для смерти у женщин, 1,32; 95% доверительный интервал [CI], 0,90–1,94; P = 0,16). Смертность была выше у женщин при инфекциях легких (мужчины – 18% против женщин – 34%; P = 0,002) и мягких тканей (мужчины – 2% против женщин – 10%; P ≤ 0,05); при инфекциях других локализаций смертность не различалась по половому признаку. Факторы, связанные со смертностью от пневмонии, согласно логистическому регрессионному анализу, включали более высокий показатель APACHE II, онкологические заболевания, сахарный диабет, диагностику инфекции спустя более 7 дней после госпитализации, пожилой возраст, трансплантацию и женский пол (OR для смерти, 2,25; 95% CI, 1,17–4,32; P = 0,02).
ВЫВОДЫ
Хотя пол, возможно, не является предиктором смертности при всех инфекциях, женщины, по-видимому, имеют повышенный риск смерти от внутрибольничной пневмонии, даже с учетом других сопутствующих заболеваний.
| 1 |
Women are more susceptible to death due to pneumonia when compared to men.
|
CONTEXT While it is established that management strategies and outcomes differ by gender for many diseases, its effect on infection has not been adequately studied.
OBJECTIVE To investigate the role of gender among hospitalized patients treated for infection.
DESIGN Observational cohort study conducted during a 26-month period from December 1996 through January 1999.
SETTING University-affiliated hospital.
PARTICIPANTS A total of 892 patients in the surgical units of the hospital with 1470 consecutive infectious episodes (782 in men and 688 in women).
MAIN OUTCOME MEASURES Mortality during hospitalization by gender for infection episodes overall and for specific infectious sites, including lung, peritoneum, bloodstream, catheter, urine, surgical site, and skin/soft tissue.
RESULTS Among all infections, there was no significant difference in mortality based on gender (men, 11.1% vs women, 14.2%; P = .07). After logistic regression analysis, factors independently associated with mortality included higher APACHE (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) II score, older age, malignancy, blood transfusion, and diagnosis of infection more than 7 days after admission, but not gender (female odds ratio [OR] for death, 1.32; 95% confidence interval [CI], 0.90-1.94; P = .16). Mortality was higher in women for lung (men, 18% vs women, 34%; P = .002) and soft tissue (men, 2% vs women, 10%; P < or = .05) infection; for other infectious sites, mortality did not differ by gender. Factors associated with mortality due to pneumonia by logistic regression included higher APACHE II score, malignancy, diabetes mellitus, diagnosis of infection more than 7 days after admission, older age, transplantation, and female gender (OR for death, 2.25; 95% CI, 1.17-4.32; P = .02).
CONCLUSIONS Although gender may not be predictive of mortality among all infections, women appear to be at increased risk for death from hospital-acquired pneumonia, even after controlling for other comorbidities.
|
1,380 | 16,322,674 |
Женщины с меньшим весом при рождении с большей вероятностью могут заболеть раком груди в более позднем возрасте.
|
ФОН
Размер при рождении, возможно, являющийся показателем внутриутробной среды, может быть связан с последующим риском развития рака груди, однако результаты эпидемиологических исследований остаются противоречивыми. Мы повторно проанализировали индивидуальные данные участников из опубликованных и неопубликованных исследований, чтобы получить более точные оценки величины и характера связи между размером при рождении и риском рака груди.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ
Исследования были выявлены с помощью компьютерного поиска, ручного поиска и личного общения с исследователями. Были получены индивидуальные данные участников из 32 исследований, включавших 22 058 случаев рака груди. Использовались модели с случайными эффектами, если это было уместно, для объединения оценок эффектов из различных исследований. Вес при рождении положительно коррелировал с риском рака груди в исследованиях, основанных на записях о рождении (объединенный относительный риск [ОР] на каждое стандартное отклонение [СО, = 0,5 кг] увеличения веса: 1,06; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,02–1,09) и на воспоминаниях родителей, когда участники были детьми (1,02; 95% ДИ 0,99–1,05), но не в исследованиях, основанных на саморепортах взрослых или воспоминаниях матерей во взрослом возрасте их дочерей (0,98; 95% ДИ 0,95–1,01) (p для гетерогенности между источниками данных = 0,003). По сравнению с женщинами, чей вес при рождении составлял 3 000–3 499 г, риск был равен 0,96 (ДИ 0,80–1,16) у тех, чей вес был < 2 500 г, и 1,12 (95% ДИ 1,00–1,25) у тех, чей вес был ≥ 4 000 г (p для линейного тренда = 0,001) в данных записей о рождении. Длина тела и окружность головы при рождении, указанные в записях, также положительно коррелировали с риском рака груди (объединенный ОР на каждое СО увеличения: 1,06 [95% ДИ 1,03–1,10] и 1,09 [95% ДИ 1,03–1,15], соответственно). Одновременная корректировка по этим трем переменным размера при рождении показала, что длина была самым сильным независимым предиктором риска. Эффекты размера при рождении не оказались обусловлены или опосредованы установленными факторами риска рака груди и не изменялись в зависимости от возраста или статуса менопаузы. Кумулятивная заболеваемость раком груди на 100 женщин к 80 годам в исследуемых популяциях была оценена как 10,0, 10,0, 10,4 и 11,5 по четвертям распределения длины тела при рождении.
ВЫВОДЫ
Этот метаанализ данных индивидуальных участников согласуется с тем, что размер при рождении, в частности длина тела при рождении, является независимым коррелятом риска развития рака груди во взрослом возрасте.
| 0 |
Women with a lower birth weight are more likely to develop breast cancer later in life.
|
BACKGROUND Birth size, perhaps a proxy for prenatal environment, might be a correlate of subsequent breast cancer risk, but findings from epidemiological studies have been inconsistent. We re-analysed individual participant data from published and unpublished studies to obtain more precise estimates of the magnitude and shape of the birth size-breast cancer association.
METHODS AND FINDINGS Studies were identified through computer-assisted and manual searches, and personal communication with investigators. Individual participant data from 32 studies, comprising 22,058 breast cancer cases, were obtained. Random effect models were used, if appropriate, to combine study-specific estimates of effect. Birth weight was positively associated with breast cancer risk in studies based on birth records (pooled relative risk [RR] per one standard deviation [SD] [= 0.5 kg] increment in birth weight: 1.06; 95% confidence interval [CI] 1.02-1.09) and parental recall when the participants were children (1.02; 95% CI 0.99-1.05), but not in those based on adult self-reports, or maternal recall during the woman's adulthood (0.98; 95% CI 0.95-1.01) (p for heterogeneity between data sources = 0.003). Relative to women who weighed 3.000-3.499 kg, the risk was 0.96 (CI 0.80-1.16) in those who weighed < 2.500 kg, and 1.12 (95% CI 1.00-1.25) in those who weighed > or = 4.000 kg (p for linear trend = 0.001) in birth record data. Birth length and head circumference from birth records were also positively associated with breast cancer risk (pooled RR per one SD increment: 1.06 [95% CI 1.03-1.10] and 1.09 [95% CI 1.03-1.15], respectively). Simultaneous adjustment for these three birth size variables showed that length was the strongest independent predictor of risk. The birth size effects did not appear to be confounded or mediated by established breast cancer risk factors and were not modified by age or menopausal status. The cumulative incidence of breast cancer per 100 women by age 80 y in the study populations was estimated to be 10.0, 10.0, 10.4, and 11.5 in those who were, respectively, in the bottom, second, third, and top fourths of the birth length distribution.
CONCLUSIONS This pooled analysis of individual participant data is consistent with birth size, and in particular birth length, being an independent correlate of breast cancer risk in adulthood.
|
1,380 | 23,557,241 |
Женщины с меньшим весом при рождении с большей вероятностью могут заболеть раком груди в более позднем возрасте.
|
ФОН
Появляющиеся данные указывают на связь между пренатальным опытом женщины и её последующим риском развития рака молочной железы. Потенциальные механизмы включают вариации в уровнях эндогенных половых гормонов и гормонов роста матери, мутации в герминативных клетках, формирование раковых стволовых клеток и другие генетические или эпигенетические события. Мы провели обзор и количественное обобщение имеющихся данных о внутриутробных воздействиях и риске рака молочной железы.
МЕТОДЫ
Мы систематически искали исследования, оценившие связь между перинатальными факторами и риском рака молочной железы. Мы отдельно рассматривали каждый из перинатальных факторов, включая массу тела при рождении, длину тела при рождении, возраст родителей на момент рождения, гестационный возраст, внутриутробное воздействие диэтилстильбэстрола, рождение в результате многоплодной беременности, преэклампсию или эклампсию у матери, а также другие факторы.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Мы выявили 57 исследований, опубликованных в период с 1 октября 1980 года по 21 июня 2007 года. Повышенный риск развития рака молочной железы был отмечен при увеличении массы тела при рождении (относительный риск [ОР] 1.15 [95% ДИ 1.09-1.21]), длины тела при рождении (1.28 [1.11-1.48]), более высоком возрасте матери (1.13 [1.02-1.25]) и отца (1.12 [1.05-1.19]). Снижение риска наблюдалось при преэклампсии и эклампсии у матери (0.48 [0.30-0.78]) и при рождении в результате многоплодной беременности (0.93 [0.87-1.00]). Не было выявлено связи между риском рака молочной железы и гестационным возрастом при рождении (0.95 [0.71-1.26]) или лечением матери диэтилстильбэстролом (1.40 [0.86-2.28]).
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ
Внутриутробная среда способствует предрасположенности женщин к развитию рака молочной железы во взрослом возрасте. Необходимо выяснить внутриутробные механизмы, ответственные за такую предрасположенность.
| 0 |
Women with a lower birth weight are more likely to develop breast cancer later in life.
|
BACKGROUND Emerging evidence suggests an association between female prenatal experience and her subsequent risk of developing breast cancer. Potential underlying mechanisms include variation in amounts of maternal endogenous sex hormones and growth hormones, germ-cell mutations, formation of cancer stem-cells, and other genetic or epigenetic events. We reviewed and summarised quantitatively the available data on intrauterine exposures and risk of breast cancer.
METHODS We systematically searched for studies that assessed association between perinatal factors and risk of breast cancer. We reviewed separately each of the perinatal factors, including birthweight, birth length, parental age at delivery, gestational age, intrauterine exposure to diethylstilbestrol, twin membership, maternal pre-eclampsia or eclampsia, and other factors.
FINDINGS We identified 57 studies published between Oct 1, 1980, and June 21, 2007. Increased risk of breast cancer was noted with increased birthweight (relative risk [RR] 1.15 [95% CI 1.09-1.21]), birth length (1.28 [1.11-1.48]), higher maternal age (1.13 [1.02-1.25]), and paternal age (1.12 [1.05-1.19]). Decreased risk of breast cancer was noted for maternal pre-eclampsia and eclampsia (0.48 [0.30-0.78]) and twin membership (0.93 [0.87-1.00]). No association was noted between risk of breast cancer and gestational age at birth (0.95 [0.71-1.26]) or maternal diethylstilbestrol treatment (1.40 [0.86-2.28]).
INTERPRETATION The intrauterine environment contributes to the predisposition of women to breast cancer in adulthood. The in-utero mechanisms responsible for such predisposition need to be elucidated.
|
1,380 | 17,450,673 |
Женщины с меньшим весом при рождении с большей вероятностью могут развить рак груди в последующей жизни.
|
ВВЕДЕНИЕ
Различные перинатальные факторы, включая вес при рождении, порядок рождения, возраст матери, гестационный возраст, статус близнецов и курение родителей, предположительно, могут влиять на риск развития рака молочной железы у дочерей посредством изменения гормональной среды развивающихся фетальных молочных желез. Несмотря на значительную биологическую обоснованность, эпидемиологические исследования до настоящего времени дали противоречивые результаты. Мы исследовали связи между перинатальными факторами и последующим риском развития рака молочной железы с помощью мета-анализов.
МЕТОДЫ
Мы изучили исследования рака молочной железы, опубликованные с января 1966 года по февраль 2007 года, которые включали данные о весе при рождении, порядке рождения, возрасте матери, гестационном возрасте, статусе близнецов и курении матери или отца. Для обобщения результатов использовались мета-анализы с применением моделей случайных эффектов.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Мы обнаружили, что больший вес при рождении был связан с повышенным риском рака молочной железы: исследования, включавшие пять категорий веса при рождении, выявили соотношения шансов (OR) 1,24 (95% доверительный интервал [CI] 1,04–1,48) для 4 000 г и более и 1,15 (95% CI 1,04–1,26) для 3 500–3 999 г по сравнению с весом при рождении 2 500–2 599 г. Эти исследования не подтвердили J-образную зависимость между весом при рождении и риском. Подтверждение связи с весом при рождении также было получено в исследованиях, основанных на трех категориях веса при рождении (OR 1,15 [95% CI 1,01–1,31] для ≥4 000 г по сравнению с <3 000 г) и двух категориях веса при рождении (OR 1,09 [95% CI 1,02–1,18] для ≥3 000 г по сравнению с <3 000 г). Женщины, рожденные от более возрастных матерей, а также близнецы также имели несколько повышенный риск, однако результаты существенно различались между исследованиями и годами их публикации. Порядок рождения, преждевременные роды и курение матери не были связаны с риском рака молочной железы.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Наши результаты частично подтверждают гипотезу о том, что внутриутробное воздействие, отражающее более высокий уровень эндогенных гормонов, может влиять на риск развития рака молочной железы в зрелом возрасте.
| 0 |
Women with a lower birth weight are more likely to develop breast cancer later in life.
|
INTRODUCTION Various perinatal factors, including birth weight, birth order, maternal age, gestational age, twin status, and parental smoking, have been postulated to affect breast cancer risk in daughters by altering the hormonal environment of the developing fetal mammary glands. Despite ample biologic plausibility, epidemiologic studies to date have yielded conflicting results. We investigated the associations between perinatal factors and subsequent breast cancer risk through meta-analyses.
METHODS We reviewed breast cancer studies published from January 1966 to February 2007 that included data on birth weight, birth order, maternal age, gestational age, twin status, and maternal or paternal smoking. Meta-analyses using random effect models were employed to summarize the results.
RESULTS We found that heavier birth weights were associated with increased breast cancer risk, with studies involving five categories of birth weight identifying odds ratios (ORs) of 1.24 (95% confidence interval [CI] 1.04 to 1.48) for 4,000 g or more and 1.15 (95% CI 1.04 to 1.26) for 3,500 g to 3,999 g, relative to a birth weight of 2,500 to 2,599 g. These studies provided no support for a J-shaped relationship of birthweight to risk. Support for an association with birthweight was also derived from studies based on three birth weight categories (OR 1.15 [95% CI 1.01 to 1.31] for > or =4,000 g relative to <3,000 g) and two birth weight categories (OR 1.09 [95% CI 1.02 to 1.18] for > or =3,000 g relative to <3,000 g). Women born to older mothers and twins were also at some increased risk, but the results were heterogeneous across studies and publication years. Birth order, prematurity, and maternal smoking were unrelated to breast cancer risk.
CONCLUSION Our findings provide some support for the hypothesis that in utero exposures reflective of higher endogenous hormone levels could affect risk for development of breast cancer in adulthood.
|
1,381 | 13,481,880 |
YAP/TAZ необходим для регенерации кишечника в модельных системах язвенного колита у мышей.
|
Регенерация тканей требует динамической адаптации клеток к раневой среде. В настоящее время неясно, как это регулируется на клеточном уровне и как тяжёлые повреждения тканей влияют на судьбу клеток. Здесь мы анализируем переходы клеточных состояний во время восстановления толстой кишки в модели колита с использованием декстран сульфат натрия (DSS) на мышах и демонстрируем, что эпителий временно перепрограммируется в примитивное состояние. Это характеризуется де-ново экспрессией эмбриональных маркеров, а также подавлением маркеров взрослых стволовых и дифференцированных клеток. Изменение судьбы клеток регулируется перестройкой внеклеточного матрикса (ECM), усилением сигнализации FAK/Src и, в конечном счёте, активацией YAP/TAZ. В определённой системе клеточной культуры, воспроизводящей перестройку внеклеточного матрикса, наблюдаемую in vivo, мы показываем, что трёхмерная коллагеновая матрица, дополненная лигандами Wnt, достаточна для поддержания эндогенного YAP/TAZ и индукции изменения судьбы клеток. Это обеспечивает простую модель регенерации тканей, подразумевая клеточное перепрограммирование как существенный элемент.
| 1 |
YAP/TAZ is required in intestinal regeneration in mouse models of ulcerative colitis.
|
Tissue regeneration requires dynamic cellular adaptation to the wound environment. It is currently unclear how this is orchestrated at the cellular level and how cell fate is affected by severe tissue damage. Here we dissect cell fate transitions during colonic regeneration in a mouse dextran sulfate sodium (DSS) colitis model, and we demonstrate that the epithelium is transiently reprogrammed into a primitive state. This is characterized by de novo expression of fetal markers as well as suppression of markers for adult stem and differentiated cells. The fate change is orchestrated by remodeling the extracellular matrix (ECM), increased FAK/Src signaling, and ultimately YAP/TAZ activation. In a defined cell culture system recapitulating the extracellular matrix remodeling observed in vivo, we show that a collagen 3D matrix supplemented with Wnt ligands is sufficient to sustain endogenous YAP/TAZ and induce conversion of cell fate. This provides a simple model for tissue regeneration, implicating cellular reprogramming as an essential element.
|
1,383 | 17,755,060 |
aPKCz вызывает супрессию опухолей, влияя на метаболизм глутамина.
|
Клетки опухоли имеют высокие энергоемкие и анаболические потребности и, как известно, адаптируют свой метаболизм, чтобы выживать и продолжать пролиферацию в условиях дефицита питательных веществ. Мы показали, что дефицит PKCζ способствует пластичности, необходимой раковым клеткам для перепрограммирования их метаболизма с использованием глутамина через путь биосинтеза серина в отсутствие глюкозы. PKCζ подавляет экспрессию двух ключевых ферментов этого пути, PHGDH и PSAT1, и фосфорилирует PHGDH по ключевым остаткам, чтобы ингибировать его ферментативную активность. Интересно, что потеря PKCζ у мышей приводит к усилению опухолеобразования в кишечнике и увеличению уровней этих двух метаболических ферментов, в то время как у пациентов с низким уровнем PKCζ прогноз неблагоприятный. Кроме того, активности PKCζ и каспазы-3 коррелируют с уровнями PHGDH в опухолях кишечника человека. В совокупности это демонстрирует, что PKCζ является критически важным метаболическим супрессором опухолей у мышей и человека.
| 1 |
aPKCz causes tumour suppression by affecting glutamine metabolism.
|
Tumor cells have high-energetic and anabolic needs and are known to adapt their metabolism to be able to survive and keep proliferating under conditions of nutrient stress. We show that PKCζ deficiency promotes the plasticity necessary for cancer cells to reprogram their metabolism to utilize glutamine through the serine biosynthetic pathway in the absence of glucose. PKCζ represses the expression of two key enzymes of the pathway, PHGDH and PSAT1, and phosphorylates PHGDH at key residues to inhibit its enzymatic activity. Interestingly, the loss of PKCζ in mice results in enhanced intestinal tumorigenesis and increased levels of these two metabolic enzymes, whereas patients with low levels of PKCζ have a poor prognosis. Furthermore, PKCζ and caspase-3 activities are correlated with PHGDH levels in human intestinal tumors. Taken together, this demonstrates that PKCζ is a critical metabolic tumor suppressor in mouse and human cancer.
|
1,386 | 306,006 |
Формирование cSMAC подавляет сигнализацию слабых лигандов.
|
Активация Т-клеток основывается на взаимодействии Т-клеточного рецептора с пептидами главного комплекса гистосовместимости (pMHC). Факторы, определяющие стимуляторную активность молекулы pMHC, остаются неясными. Мы описываем результаты, показывающие, что пептид, обладающий многими признаками слабого агониста, стимулирует Т-клетки к пролиферации более эффективно, чем лиганд дикого типа-агониста. Подход in silico предположил, что неспособность формировать центральный супрамолекулярный активирующий кластер (cSMAC) может лежать в основе усиленной пролиферации. Этот вывод был подтвержден экспериментами, которые показали, что усиление формирования cSMAC снижает стимулирующую способность слабого пептида. Наши исследования подчеркивают, что сложное взаимодействие факторов определяет качество антигена Т-клеток.
| 0 |
cSMAC formation represses weak ligand signalling.
|
T cell activation is predicated on the interaction between the T cell receptor and peptide-major histocompatibility (pMHC) ligands. The factors that determine the stimulatory potency of a pMHC molecule remain unclear. We describe results showing that a peptide exhibiting many hallmarks of a weak agonist stimulates T cells to proliferate more than the wild-type agonist ligand. An in silico approach suggested that the inability to form the central supramolecular activation cluster (cSMAC) could underlie the increased proliferation. This conclusion was supported by experiments that showed that enhancing cSMAC formation reduced stimulatory capacity of the weak peptide. Our studies highlight the fact that a complex interplay of factors determines the quality of a T cell antigen.
|
1,390 | 2,890,952 |
mcm 5 s 2 U необходим для правильного декодирования NNR-кодонов у эукариот.
|
Модификация «воббл» в тРНК, 5-метоксикарбонилметил-2-тиоуридин (mcm(5)s(2)U), необходима для правильного считывания кодонов NNR у эукариот. Группа 2-тио обеспечивает конформационную жесткость mcm(5)s(2)U, фиксируя главным образом форму сахара рибозы C3'-эндо, что гарантирует стабильное и точное спаривание кодон-антикодон. Мы идентифицировали пять генов в Saccharomyces cerevisiae: YIL008w (URM1), YHR111w (UBA4), YOR251c (TUM1), YNL119w (NCS2) и YGL211w (NCS6), которые необходимы для 2-тиолирования mcm(5)s(2)U. Эксперимент по переносу серы in vitro показал, что Tum1p стимулирует цистеиндесульфразу Nfs1p и принимает персульфидные атомы серы от Nfs1p. URM1 является модификатором, схожим с убиквитином, а UBA4 представляет собой фермент, подобный E1, участвующий в урмиляции белков. Карбоксильный конец Urm1p активировался как ацил-аденилат (-COAMP), а затем тиокарбоксилировался (-COSH) с помощью Uba4p. Активированный тиокарбоксилат может быть использован в последующих реакциях для формирования 2-тиоуридина, опосредованных Ncs2p/Ncs6p. Нам удалось успешно воссоздать процесс формирования 2-тиоуридина in vitro с использованием рекомбинантных белков. В этом исследовании показано, что формирование 2-тиоуридина и урмиляция белков используют общий путь и химические реакции. Поток серы при формировании 2-тиоуридина у эукариот является механизмом, отличным от бактериальной системы переноса серы, которая основана на химии персульфида.
| 1 |
mcm 5 s 2 U is required for proper decoding of NNR codons in eukaryotes.
|
The wobble modification in tRNAs, 5-methoxycarbonylmethyl-2-thiouridine (mcm(5)s(2)U), is required for the proper decoding of NNR codons in eukaryotes. The 2-thio group confers conformational rigidity of mcm(5)s(2)U by largely fixing the C3'-endo ribose puckering, ensuring stable and accurate codon-anticodon pairing. We have identified five genes in Saccharomyces cerevisiae, YIL008w (URM1), YHR111w (UBA4), YOR251c (TUM1), YNL119w (NCS2) and YGL211w (NCS6), that are required for 2-thiolation of mcm(5)s(2)U. An in vitro sulfur transfer experiment revealed that Tum1p stimulated the cysteine desulfurase of Nfs1p, and accepted persulfide sulfurs from Nfs1p. URM1 is a ubiquitin-related modifier, and UBA4 is an E1-like enzyme involved in protein urmylation. The carboxy-terminus of Urm1p was activated as an acyl-adenylate (-COAMP), then thiocarboxylated (-COSH) by Uba4p. The activated thiocarboxylate can be utilized in the subsequent reactions for 2-thiouridine formation, mediated by Ncs2p/Ncs6p. We could successfully reconstitute the 2-thiouridine formation in vitro using recombinant proteins. This study revealed that 2-thiouridine formation shares a pathway and chemical reactions with protein urmylation. The sulfur-flow of eukaryotic 2-thiouridine formation is distinct mechanism from the bacterial sulfur-relay system which is based on the persulfide chemistry.
|
1,391 | 6,766,459 |
miR-142-5P является известным регулятором повышенной температуры тела.
|
Лихорадка часто используется для диагностики заболеваний и постоянно ассоциируется с повышенной смертностью у критически больных пациентов. Однако молекулярные механизмы контроля повышенной температуры тела плохо изучены. Мы обнаружили, что экспрессия белка с РНК-связывающим мотивом 3 (RBM3), который, как известно, отвечает на холодовой стресс и регулирует экспрессию микроРНК (miRNA), была снижена у 30 пациентов с лихорадкой, а также в макрофагах, полученных из клеток THP-1, поддерживаемых при лихорадочной температуре (40 °C). Примечательно, что экспрессия RBM3 снижается при лихорадке независимо от того, доказана ли инфекция. Сниженная экспрессия RBM3 приводила к увеличению экспрессии температурно-чувствительных miRNA, которые мы назвали термо-миРНК (thermomiRs). Термо-миРНК, такие как miR-142-5p и miR-143, в свою очередь нацелены на эндогенные пирогены, включая IL-6, IL6ST, TLR2, PGE2 и TNF, чтобы завершить механизм отрицательной обратной связи, который может быть важным для предотвращения патологической гипертермии. Используя нормальные PBMC, которые подвергались воздействию лихорадочной температуры (40 °C) экзогенно, мы дополнительно продемонстрировали тенденцию, при которой сниженные уровни RBM3 ассоциировались с увеличенными уровнями miR-142-5p и miR-143 и наоборот, в течение 24-часового промежутка времени. В совокупности наши результаты указывают на существование контура отрицательной обратной связи, который регулирует лихорадку через снижение уровней RBM3 и увеличение экспрессии miR-142-5p и miR-143.
| 1 |
miR-142-5P is a known regulator of raised body temperature.
|
Fever is commonly used to diagnose disease and is consistently associated with increased mortality in critically ill patients. However, the molecular controls of elevated body temperature are poorly understood. We discovered that the expression of RNA-binding motif protein 3 (RBM3), known to respond to cold stress and to modulate microRNA (miRNA) expression, was reduced in 30 patients with fever, and in THP-1-derived macrophages maintained at a fever-like temperature (40 °C). Notably, RBM3 expression is reduced during fever whether or not infection is demonstrable. Reduced RBM3 expression resulted in increased expression of RBM3-targeted temperature-sensitive miRNAs, we termed thermomiRs. ThermomiRs such as miR-142-5p and miR-143 in turn target endogenous pyrogens including IL-6, IL6ST, TLR2, PGE2 and TNF to complete a negative feedback mechanism, which may be crucial to prevent pathological hyperthermia. Using normal PBMCs that were exogenously exposed to fever-like temperature (40 °C), we further demonstrate the trend by which decreased levels of RBM3 were associated with increased levels of miR-142-5p and miR-143 and vice versa over a 24 h time course. Collectively, our results indicate the existence of a negative feedback loop that regulates fever via reduced RBM3 levels and increased expression of miR-142-5p and miR-143.
|
1,392 | 6,766,459 |
miR-142-5P является температурочувствительным микроРНК (miRNA).
|
Лихорадка часто используется для диагностики заболеваний и постоянно ассоциируется с повышенной смертностью у критически больных пациентов. Однако молекулярные механизмы контроля повышенной температуры тела плохо изучены. Мы обнаружили, что экспрессия белка с РНК-связывающим мотивом 3 (RBM3), который, как известно, отвечает на холодовой стресс и регулирует экспрессию микроРНК (miRNA), была снижена у 30 пациентов с лихорадкой, а также в макрофагах, полученных из клеток THP-1, поддерживаемых при лихорадочной температуре (40 °C). Примечательно, что экспрессия RBM3 снижается при лихорадке независимо от того, доказана ли инфекция. Сниженная экспрессия RBM3 приводила к увеличению экспрессии температурно-чувствительных miRNA, которые мы назвали термо-миРНК (thermomiRs). Термо-миРНК, такие как miR-142-5p и miR-143, в свою очередь нацелены на эндогенные пирогены, включая IL-6, IL6ST, TLR2, PGE2 и TNF, чтобы завершить механизм отрицательной обратной связи, который может быть важным для предотвращения патологической гипертермии. Используя нормальные PBMC, которые подвергались воздействию лихорадочной температуры (40 °C) экзогенно, мы дополнительно продемонстрировали тенденцию, при которой сниженные уровни RBM3 ассоциировались с увеличенными уровнями miR-142-5p и miR-143 и наоборот, в течение 24-часового промежутка времени. В совокупности наши результаты указывают на существование контура отрицательной обратной связи, который регулирует лихорадку через снижение уровней RBM3 и увеличение экспрессии miR-142-5p и miR-143.
| 1 |
miR-142-5P is a temperature-sensitive microRNA (miRNA).
|
Fever is commonly used to diagnose disease and is consistently associated with increased mortality in critically ill patients. However, the molecular controls of elevated body temperature are poorly understood. We discovered that the expression of RNA-binding motif protein 3 (RBM3), known to respond to cold stress and to modulate microRNA (miRNA) expression, was reduced in 30 patients with fever, and in THP-1-derived macrophages maintained at a fever-like temperature (40 °C). Notably, RBM3 expression is reduced during fever whether or not infection is demonstrable. Reduced RBM3 expression resulted in increased expression of RBM3-targeted temperature-sensitive miRNAs, we termed thermomiRs. ThermomiRs such as miR-142-5p and miR-143 in turn target endogenous pyrogens including IL-6, IL6ST, TLR2, PGE2 and TNF to complete a negative feedback mechanism, which may be crucial to prevent pathological hyperthermia. Using normal PBMCs that were exogenously exposed to fever-like temperature (40 °C), we further demonstrate the trend by which decreased levels of RBM3 were associated with increased levels of miR-142-5p and miR-143 and vice versa over a 24 h time course. Collectively, our results indicate the existence of a negative feedback loop that regulates fever via reduced RBM3 levels and increased expression of miR-142-5p and miR-143.
|
1,393 | 12,440,953 |
miРНК обеспечивают гомеостаз, подавляя низкоуровневую «протекающую» транскрипцию.
|
Биологические системы используют различные механизмы для поддержания своих функций в условиях экологических и генетических возмущений. Все больше данных свидетельствует о том, что микроРНК (miRNAs), помимо функций посттранскрипционных репрессоров генной экспрессии, способствуют обеспечению устойчивости биологических процессов, усиливая транскрипционные программы и ослабляя аномальные транскрипты, а в определенных сетевых контекстах могут помогать подавлять случайные флуктуации в числе копий транскриптов. Эти функции имеют важные последствия для нормального развития и физиологии, заболеваний и эволюции. В этой статье мы обсудим примеры и принципы действия микроРНК, которые способствуют устойчивости в системах животных.
| 1 |
miRNAs enforce homeostasis by suppressing low-level ''leaky'' transcription.
|
Biological systems use a variety of mechanisms to maintain their functions in the face of environmental and genetic perturbations. Increasing evidence suggests that, among their roles as posttranscriptional repressors of gene expression, microRNAs (miRNAs) help to confer robustness to biological processes by reinforcing transcriptional programs and attenuating aberrant transcripts, and they may in some network contexts help suppress random fluctuations in transcript copy number. These activities have important consequences for normal development and physiology, disease, and evolution. Here, we will discuss examples and principles of miRNAs that contribute to robustness in animal systems.
|
1,403 | 33,370 |
Нокдаун A20 с использованием siRNA ускоряет прогрессирование опухоли в модели ксенотрансплантата на мышах in vivo.
|
Глиобластомы — это смертельные виды рака, которые характеризуются функциональной иерархией клеток, поддерживаемой самовоспроизводящимися стволовыми клетками глиобластомы (GSC). GSC регулируются молекулярными путями, отличающимися от основных опухолевых клеток, которые могут представлять собой полезные терапевтические мишени. Мы установили, что A20 (TNFAIP3), регулятор выживания клеток и пути NF-kappaB, гиперэкспрессирован в GSC по сравнению с нестемовыми клетками глиобластомы как на уровне мРНК, так и на уровне белка. Чтобы определить функциональное значение A20 в GSC, мы подавили экспрессию A20 с помощью доставки короткой шпилечной РНК (shRNA) с использованием лентивируса. Подавление экспрессии A20 снижало рост и выживаемость GSC через механизмы, связанные с понижением прогрессии клеточного цикла и уменьшением фосфорилирования p65/RelA. Повышенные уровни A20 в GSC способствовали устойчивости к апоптозу: GSC были менее восприимчивы к смерти клеток, вызванной TNFalpha, чем сопоставимые нестемовые клетки глиомы, но снижение A20 делало GSC чувствительными к TNFalpha-опосредованному апоптозу. Снижение выживаемости GSC после подавления A20 способствовало снижению способности этих клеток к самовоспроизводству в тестах формирования первичных и вторичных нейросфер. Туморогенный потенциал GSC снижался при воздействии на A20, что приводило к увеличению выживаемости мышей, несущих ксенотрансплантаты человеческой глиомы. Компьютерный анализ геномной базы данных пациентов с глиомой показывает, что гиперэкспрессия и амплификация A20 обратно коррелируют с выживаемостью. В совокупности эти данные указывают, что A20 способствует поддержанию глиомы через эффекты на субпопуляцию стволовых клеток глиомы. Хотя инактивирующие мутации в A20 у лимфомы предполагают, что A20 может действовать как супрессор опухоли, аналогичные точечные мутации не были выявлены при секвенировании генома глиомы: на самом деле наши данные предполагают, что A20 может функционировать как усилитель опухоли в глиоме через поддержку выживания GSC. Противораковые терапии, направленные на A20, поэтому следует рассматривать с осторожностью, так как эффекты, вероятно, будут различаться в зависимости от типа опухоли.
| 0 |
siRNA knockdown of A20 accelerates tumor progression in an in vivo murine xenograft model.
|
Glioblastomas are deadly cancers that display a functional cellular hierarchy maintained by self-renewing glioblastoma stem cells (GSCs). GSCs are regulated by molecular pathways distinct from the bulk tumor that may be useful therapeutic targets. We determined that A20 (TNFAIP3), a regulator of cell survival and the NF-kappaB pathway, is overexpressed in GSCs relative to non-stem glioblastoma cells at both the mRNA and protein levels. To determine the functional significance of A20 in GSCs, we targeted A20 expression with lentiviral-mediated delivery of short hairpin RNA (shRNA). Inhibiting A20 expression decreased GSC growth and survival through mechanisms associated with decreased cell-cycle progression and decreased phosphorylation of p65/RelA. Elevated levels of A20 in GSCs contributed to apoptotic resistance: GSCs were less susceptible to TNFalpha-induced cell death than matched non-stem glioma cells, but A20 knockdown sensitized GSCs to TNFalpha-mediated apoptosis. The decreased survival of GSCs upon A20 knockdown contributed to the reduced ability of these cells to self-renew in primary and secondary neurosphere formation assays. The tumorigenic potential of GSCs was decreased with A20 targeting, resulting in increased survival of mice bearing human glioma xenografts. In silico analysis of a glioma patient genomic database indicates that A20 overexpression and amplification is inversely correlated with survival. Together these data indicate that A20 contributes to glioma maintenance through effects on the glioma stem cell subpopulation. Although inactivating mutations in A20 in lymphoma suggest A20 can act as a tumor suppressor, similar point mutations have not been identified through glioma genomic sequencing: in fact, our data suggest A20 may function as a tumor enhancer in glioma through promotion of GSC survival. A20 anticancer therapies should therefore be viewed with caution as effects will likely differ depending on the tumor type.
|
1,403 | 38,355,793 |
Снижение экспрессии A20 с помощью siRNA ускоряет прогрессирование опухоли в модели ксенотрансплантата на мышах in vivo.
|
**ЦЕЛЬ** A20 — это ген первичного ответа, индуцируемый TNF, который, как было установлено, обладает антиапоптотической функцией в нескольких типах раковых клеток. Это исследование изучает экспрессию A20 в тканях человеческой глиомы и четырех линиях клеток глиомы, а также его влияние на онкогенез клеток глиомы и опухолевую модель у мышей.
**МЕТОДЫ** Образцы тканей человеческой глиомы и клетки подвергали обратной транскрипции-ПЦР (RT-PCR), вестерн-блоттингу и иммуногистохимическому анализу. Клетки глиомы исследовали с использованием проточной цитометрии. Для изучения эффекта подавления синтеза A20 специфическими сиРНК на онкогенез использовали экспериментальную модель опухоли у мышей с ксенотрансплантатами.
**РЕЗУЛЬТАТЫ** A20 был гиперэкспрессирован в клинических образцах тканей глиомы (63,9%) и коррелировал с клинической стадией. Все четыре линии клеток человеческой глиомы экспрессировали A20, при этом линия U87 демонстрировала наиболее сильные сигналы экспрессии. Подавление экспрессии A20 с помощью сиРНК in vitro снижало скорость роста клеток глиомы, приводило к аресту клеток на стадии G1/S и увеличению апоптоза. В опухолевой модели у мышей местное введение сиРНК значительно подавляло рост солидной опухоли.
**ВЫВОДЫ** A20 был гиперэкспрессирован как в тканях человеческой глиомы, так и в клеточных линиях, а подавление экспрессии A20 значительно замедляло рост опухолевых клеток в культуре и у мышей. Эти результаты указывают на то, что A20 участвует в онкогенезе человеческой глиомы и может служить перспективной терапевтической мишенью.
| 0 |
siRNA knockdown of A20 accelerates tumor progression in an in vivo murine xenograft model.
|
OBJECTIVE A20 is a TNF-inducible primary response gene, which has been found to have antiapoptotic function in several cancer cells. This study investigates A20 expression in human glioma tissues and four glioma cell lines, and its effect on tumorigenesis of glioma cells and a mouse tumor model.
METHODS Human glioma tissue samples and cells were subject to reverse transcription-PCR (RT-PCR), western blotting and immunohistochemistry. Glioma cells was tested by flow cytometry. A xenograft tumor model in mice was utilized to examine the knock-down effect of specific A20 siRNAs on tumorigenesis.
RESULTS A20 was overexpressed in clinical glioma tissue samples (63.9%) and correlated with clinical staging. All four human glioma cell lines expressed A20, among which U87 displayed the strongest expression signals. Inhibiting A20 expression by siRNAs in vitro reduced the growth rates of glioma cells and resulted in G1/S arrest and increased apoptosis. In a mouse tumor model, local administration of siRNA significantly suppressed solid tumor growth.
CONCLUSIONS A20 was overexpressed both in human glioma tissues and cell lines, and inhibiting A20 expression greatly slowed tumor cell growth in culture and in mice. These findings indicated that A20 is involved in tumorigenesis of human glioma, and may serve as a future therapeutic target.
|
1,404 | 33,370 |
Нокдаун A20 с использованием siRNA замедляет прогрессирование опухоли в модели ксенотрансплантата у мышей in vivo.
|
Глиобластомы — это смертельные виды рака, которые характеризуются функциональной иерархией клеток, поддерживаемой самовоспроизводящимися стволовыми клетками глиобластомы (GSC). GSC регулируются молекулярными путями, отличающимися от основных опухолевых клеток, которые могут представлять собой полезные терапевтические мишени. Мы установили, что A20 (TNFAIP3), регулятор выживания клеток и пути NF-kappaB, гиперэкспрессирован в GSC по сравнению с нестемовыми клетками глиобластомы как на уровне мРНК, так и на уровне белка. Чтобы определить функциональное значение A20 в GSC, мы подавили экспрессию A20 с помощью доставки короткой шпилечной РНК (shRNA) с использованием лентивируса. Подавление экспрессии A20 снижало рост и выживаемость GSC через механизмы, связанные с понижением прогрессии клеточного цикла и уменьшением фосфорилирования p65/RelA. Повышенные уровни A20 в GSC способствовали устойчивости к апоптозу: GSC были менее восприимчивы к смерти клеток, вызванной TNFalpha, чем сопоставимые нестемовые клетки глиомы, но снижение A20 делало GSC чувствительными к TNFalpha-опосредованному апоптозу. Снижение выживаемости GSC после подавления A20 способствовало снижению способности этих клеток к самовоспроизводству в тестах формирования первичных и вторичных нейросфер. Туморогенный потенциал GSC снижался при воздействии на A20, что приводило к увеличению выживаемости мышей, несущих ксенотрансплантаты человеческой глиомы. Компьютерный анализ геномной базы данных пациентов с глиомой показывает, что гиперэкспрессия и амплификация A20 обратно коррелируют с выживаемостью. В совокупности эти данные указывают, что A20 способствует поддержанию глиомы через эффекты на субпопуляцию стволовых клеток глиомы. Хотя инактивирующие мутации в A20 у лимфомы предполагают, что A20 может действовать как супрессор опухоли, аналогичные точечные мутации не были выявлены при секвенировании генома глиомы: на самом деле наши данные предполагают, что A20 может функционировать как усилитель опухоли в глиоме через поддержку выживания GSC. Противораковые терапии, направленные на A20, поэтому следует рассматривать с осторожностью, так как эффекты, вероятно, будут различаться в зависимости от типа опухоли.
| 1 |
siRNA knockdown of A20 slows tumor progression in an in vivo murine xenograft model.
|
Glioblastomas are deadly cancers that display a functional cellular hierarchy maintained by self-renewing glioblastoma stem cells (GSCs). GSCs are regulated by molecular pathways distinct from the bulk tumor that may be useful therapeutic targets. We determined that A20 (TNFAIP3), a regulator of cell survival and the NF-kappaB pathway, is overexpressed in GSCs relative to non-stem glioblastoma cells at both the mRNA and protein levels. To determine the functional significance of A20 in GSCs, we targeted A20 expression with lentiviral-mediated delivery of short hairpin RNA (shRNA). Inhibiting A20 expression decreased GSC growth and survival through mechanisms associated with decreased cell-cycle progression and decreased phosphorylation of p65/RelA. Elevated levels of A20 in GSCs contributed to apoptotic resistance: GSCs were less susceptible to TNFalpha-induced cell death than matched non-stem glioma cells, but A20 knockdown sensitized GSCs to TNFalpha-mediated apoptosis. The decreased survival of GSCs upon A20 knockdown contributed to the reduced ability of these cells to self-renew in primary and secondary neurosphere formation assays. The tumorigenic potential of GSCs was decreased with A20 targeting, resulting in increased survival of mice bearing human glioma xenografts. In silico analysis of a glioma patient genomic database indicates that A20 overexpression and amplification is inversely correlated with survival. Together these data indicate that A20 contributes to glioma maintenance through effects on the glioma stem cell subpopulation. Although inactivating mutations in A20 in lymphoma suggest A20 can act as a tumor suppressor, similar point mutations have not been identified through glioma genomic sequencing: in fact, our data suggest A20 may function as a tumor enhancer in glioma through promotion of GSC survival. A20 anticancer therapies should therefore be viewed with caution as effects will likely differ depending on the tumor type.
|
1,404 | 38,355,793 |
Снижение уровня A20 с помощью siRNA замедляет прогрессирование опухоли в модели ксенотрансплантата на мышах in vivo.
|
**ЦЕЛЬ** A20 — это ген первичного ответа, индуцируемый TNF, который, как было установлено, обладает антиапоптотической функцией в нескольких типах раковых клеток. Это исследование изучает экспрессию A20 в тканях человеческой глиомы и четырех линиях клеток глиомы, а также его влияние на онкогенез клеток глиомы и опухолевую модель у мышей.
**МЕТОДЫ** Образцы тканей человеческой глиомы и клетки подвергали обратной транскрипции-ПЦР (RT-PCR), вестерн-блоттингу и иммуногистохимическому анализу. Клетки глиомы исследовали с использованием проточной цитометрии. Для изучения эффекта подавления синтеза A20 специфическими сиРНК на онкогенез использовали экспериментальную модель опухоли у мышей с ксенотрансплантатами.
**РЕЗУЛЬТАТЫ** A20 был гиперэкспрессирован в клинических образцах тканей глиомы (63,9%) и коррелировал с клинической стадией. Все четыре линии клеток человеческой глиомы экспрессировали A20, при этом линия U87 демонстрировала наиболее сильные сигналы экспрессии. Подавление экспрессии A20 с помощью сиРНК in vitro снижало скорость роста клеток глиомы, приводило к аресту клеток на стадии G1/S и увеличению апоптоза. В опухолевой модели у мышей местное введение сиРНК значительно подавляло рост солидной опухоли.
**ВЫВОДЫ** A20 был гиперэкспрессирован как в тканях человеческой глиомы, так и в клеточных линиях, а подавление экспрессии A20 значительно замедляло рост опухолевых клеток в культуре и у мышей. Эти результаты указывают на то, что A20 участвует в онкогенезе человеческой глиомы и может служить перспективной терапевтической мишенью.
| 1 |
siRNA knockdown of A20 slows tumor progression in an in vivo murine xenograft model.
|
OBJECTIVE A20 is a TNF-inducible primary response gene, which has been found to have antiapoptotic function in several cancer cells. This study investigates A20 expression in human glioma tissues and four glioma cell lines, and its effect on tumorigenesis of glioma cells and a mouse tumor model.
METHODS Human glioma tissue samples and cells were subject to reverse transcription-PCR (RT-PCR), western blotting and immunohistochemistry. Glioma cells was tested by flow cytometry. A xenograft tumor model in mice was utilized to examine the knock-down effect of specific A20 siRNAs on tumorigenesis.
RESULTS A20 was overexpressed in clinical glioma tissue samples (63.9%) and correlated with clinical staging. All four human glioma cell lines expressed A20, among which U87 displayed the strongest expression signals. Inhibiting A20 expression by siRNAs in vitro reduced the growth rates of glioma cells and resulted in G1/S arrest and increased apoptosis. In a mouse tumor model, local administration of siRNA significantly suppressed solid tumor growth.
CONCLUSIONS A20 was overexpressed both in human glioma tissues and cell lines, and inhibiting A20 expression greatly slowed tumor cell growth in culture and in mice. These findings indicated that A20 is involved in tumorigenesis of human glioma, and may serve as a future therapeutic target.
|
1,406 | 2,617,858 |
Открытие β-слоя происходит во время формирования поры плевротолизина.
|
Мембранно-атакующий комплекс/белки, подобные перфорину (MACPF), образуют крупнейшую суперсемейство белков, образующих поры, играющих ключевые роли в иммунных и патогенных процессах. Растворимые мономеры собираются в крупные трансмембранные поры через конформационные переходы, которые еще предстоит структурно и механистически охарактеризовать. Здесь мы представляем криоэлектронную микроскопическую (cryo-EM) структуру грибкового токсина плейрутолизина (Ply), состоящего из двух частей, с разрешением 11 Å, а также кристаллические структуры обоих компонентов (связывающего липиды белка PlyA и формирующего поры компонента MACPF PlyB). Эти данные показывают 13-членную пору диаметром 80 Å и высотой 100 Å, где каждая субъединица состоит из молекулы PlyB, расположенной над связанным с мембраной димером PlyA. Разрешение карты EM, совместно с биофизическими и вычислительными экспериментами, позволило с уверенностью определить субдомены в сборке пор MACPF. Основные конформационные изменения в PlyB включают открытие центрального изогнутого и деформированного β-слоя домена MACPF на ∼70°, сопровождаемого экструдированием и перестройкой двух α-спиральных областей в трансмембранные β-шпильки (TMH1 и TMH2). Мы определили структуры трех различных переходных состояний пре-поры, стабилизированных дисульфидными связями. Анализ этих данных с помощью молекулярного моделирования и гибкого подгонки позволяет создать возможную траекторию распрямления β-слоя. Результаты показывают, что конформационные изменения MACPF инициируются разрушением интерфейса между консервативным мотивом «спираль-поворот-спираль» и верхней частью TMH2. После их освобождения мы предполагаем, что трансмембранные области собираются в β-шпильки через последовательно «закрывающееся» образование водородных связей в направлении сверху вниз для формирования вставленного в мембрану β-барреля. Промежуточные структуры домена MACPF в процессе его преобразования в пору β-барреля устанавливают структурную парадигму перехода от растворимого мономера к поре, которая может быть общей для всей суперсемейства. Область TMH2 имеет критическое значение для высвобождения обеих кластеров TMH, объясняя, почему эта область является целью для эндогенных ингибиторов функции MACPF.
| 1 |
β-sheet opening occurs during pleurotolysin pore formation.
|
Membrane attack complex/perforin-like (MACPF) proteins comprise the largest superfamily of pore-forming proteins, playing crucial roles in immunity and pathogenesis. Soluble monomers assemble into large transmembrane pores via conformational transitions that remain to be structurally and mechanistically characterised. Here we present an 11 Å resolution cryo-electron microscopy (cryo-EM) structure of the two-part, fungal toxin Pleurotolysin (Ply), together with crystal structures of both components (the lipid binding PlyA protein and the pore-forming MACPF component PlyB). These data reveal a 13-fold pore 80 Å in diameter and 100 Å in height, with each subunit comprised of a PlyB molecule atop a membrane bound dimer of PlyA. The resolution of the EM map, together with biophysical and computational experiments, allowed confident assignment of subdomains in a MACPF pore assembly. The major conformational changes in PlyB are a ∼70° opening of the bent and distorted central β-sheet of the MACPF domain, accompanied by extrusion and refolding of two α-helical regions into transmembrane β-hairpins (TMH1 and TMH2). We determined the structures of three different disulphide bond-trapped prepore intermediates. Analysis of these data by molecular modelling and flexible fitting allows us to generate a potential trajectory of β-sheet unbending. The results suggest that MACPF conformational change is triggered through disruption of the interface between a conserved helix-turn-helix motif and the top of TMH2. Following their release we propose that the transmembrane regions assemble into β-hairpins via top down zippering of backbone hydrogen bonds to form the membrane-inserted β-barrel. The intermediate structures of the MACPF domain during refolding into the β-barrel pore establish a structural paradigm for the transition from soluble monomer to pore, which may be conserved across the whole superfamily. The TMH2 region is critical for the release of both TMH clusters, suggesting why this region is targeted by endogenous inhibitors of MACPF function.
|
Subsets and Splits
No community queries yet
The top public SQL queries from the community will appear here once available.